近日，围绕信达PD-1单抗药物信迪利单抗在美国的上市申请迎来了关键性的事件，FDA召开了ODAC (Oncologic Drugs Advisory Committee)会议。最终，ODAC以14：1的投票结果拒绝了这款药物的上市申请。

       代表性案例

       ODAC的与会专家代表着当前美国肿瘤药品审评监管的最高水平，此次针对信迪利单抗ORIENT-11临床的会议聚焦试验设计实施中的关键科学性问题，基于多个方面的原因给出了具有决定结果走向的否定票。通常，FDA会遵照该投票结果做出最终审评决定。也就是说，如果信达后续决定继续推动信迪利单抗在美国的上市申请，那么基本就要遵照此次ODAC会议的结果，补做额外的临床试验，以此来证明这款PD-1单抗药物适用于美国患者人群和临床实践的需求。

       值得关注的是，信迪利单抗作为首家中国制药企业利用国内临床数据在美国递交新药上市申请的案例，颇具代表性，为国内后续创新药走向国际市场提供了可参考的经验，从中可以读懂FDA的关注重点。

       ODAC专家提出的ORIENT-11 研究主要不足

       ORIENT-11 研究是一项在中国开展的评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、III期对照临床研究。该项研究共入组了397例受试者，按照2：1随机分组，初期分别给与信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗，后续进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段。研究的主要重点是无进展生存期，次要终点包括总生存期及安全性等。

       基于显著延长PFS的优效性、安全性良好等临床获益，信迪利单抗于2021年2月初在国内获批上市，用于联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

       针对信达生物 ORIENT-11 研究，此次ODAC提出了多项试验本身存在的不足之处，其中的主要一个方面就在于信迪利单抗的ORIENT-11 研究仅在中国开展，不是多区域的临床试验，这种研究未能反映出中美患者之间的差异、以及美国多样性人种间的差异。对想要在海外获批上市的国产创新药而言，专家组的这项提议意味着全球多中心临床试验是必要的，此外还需要纳入不同的患者群体以说明不同人种间的差异。

       两类可借鉴的模式

       实际上，从目前国内制药企业创新药物国际化的实现路径来看，起码有两类模式可以借鉴，一类以百济神州为代表，另外一类以传奇生物为代表。

       百济神州起步时就定位于国际化，凭借强大的融资能力以烧钱模式在全球自建临床开发团队。经过多年在全球范围内的广泛布局，百济神州已构建起公司自主执行全球临床运营的能力，可高效地推进包括中国在内的全球临床试验。

       截至2021年9月，百济神州在超过40个国家和地区执行95项计划中或正在进行的临床试验，其中包括38项III期或潜在注册可用的临床试验，总入组人数超过1.3万人，其中海外入组超过半数。百济神州对临床试验质量、成本、效率都拥有强有力的把控能力。

       西达基奥仑赛是传奇生物公司治疗用生物制品1类新药，是一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，拟用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者以及更前线的患者。

       2017年12月，传奇生物与杨森(强生)公司签订了一项全球合作和许可协议，主要内容是西达基奥仑赛用于治疗多发性骨髓瘤的共同开发和商业化。与杨森(强生)公司的合作，一方面可以给传奇生物带来巨额的资金支持，3.5亿美元首期款创下了当时国内药企对外授权首付款的最 大金额记录，另外一方面可以凭借强生在海外市场的资源、在海外临床试验、申报审批、市场开拓等各个方面获得支持。

       2019年，西达基奥仑赛在美国先后被FDA授予了孤儿药资格、突破性疗法认定，在欧洲市场，这款药物同样获得了EMA授予的多项资格认定。截至目前，凭借美国临床试验的基础，传奇生物西达基奥仑赛已经在美国、欧洲、日本等主要的海外市场提交了生物制品上市许可申请。