核输出蛋白1（exportin 1，XPO1）是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，介导多种蛋白和RNA从细胞核到细胞质的输出，在维持细胞内稳态中扮演关键角色。研究发现，在几乎所有恶性肿瘤中都存在XPO1 突变或过度表达，XPO1蛋白的突变和过表达会使癌细胞得以存活及肿瘤恶化。

       肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，因此靶向XPO1从而抑制抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗癌疗法，XPO1抑制剂在恶性肿瘤治疗中具有潜在的临床价值。

       塞利尼索（selinexor，ATG-010）是德琪医药在全球范围内首 个商业化上市的产品，作为全球首 个获得批准的口服型选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），针对全新的肿瘤治疗机制，以缓慢可逆的方式阻抑XPO1，诱导肿瘤细胞凋亡，在临床试验中表现出良好的抗肿瘤活性。

       基于塞利尼索独特的作用机制及丰富的临床试验数据，已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

       近日，塞利尼索再下一城：在一线维持治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者中实现了无进展生存期 (PFS) 的统计学显著改善，将整体患者的疾病进展或死亡风险降低30%！

       SIENDO试验（NCT03555422）是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机III期研究，包括约248例晚期或复发性子宫内膜癌患者。SEINDO 研究中的患者以 2:1 的比例随机接受塞利尼索（每个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天 80 mg 或 60 mg）或安慰剂（观察和等待）治疗。

       结果显示：塞利尼索的中位 PFS 为 5.7 个月，而安慰剂组为 3.8个月，将疾病进展或死亡风险降低了30%。在第 12 个月大关时，与接受安慰剂或观察等待的患者相比，塞利尼索组患者的无疾病进展可能性增加了37%，显示出持续且稳定的获益。

       在具有野生型p53状态的患者亚组中，PFS 的统计学改善更为明显，塞利尼索组的中位 PFS 为 13.7 个月，而安慰剂组为 3.7 个月，将疾病进展或死亡的风险降低了63 %。基于这一发现，德琪医药计划在 2022 年上半年向 FDA 提交补充生物制剂许可申请。

       作为一种口服、无化疗的治疗方法，塞利尼索有可能改变晚期或复发性子宫内膜癌的治疗方式。

       此前，塞利尼索已摘得多个适应证：

       2019年7月，FDA批准塞利尼索联合低剂量地塞米松用于治疗R/R MM患者。

       2020年6月，美国 FDA再次批准塞利尼索作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。

       2020年12月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。

       目前德琪医药正在中国大陆开展10项塞利尼索用于治疗复发或难治性血液肿瘤和晚期实体瘤的临床研究，主要进展如下：

       ——3项针对R/R MM和R/R DLBCL，已获美国FDA批准的适应症的中国桥接研究：MARCH研究、BENCH研究和SEARCH研究。

       ——3项针对新增适应症的全球性研究：XPORT-DLBCL-030研究、SIENDO研究、XPORT-MF-035研究。

       ——1项针对现有疗法无法满足临床需求的亚洲区域高发疾病的TOUCH研究：塞利尼索联合化疗用于治疗复发难治性T和NK细胞淋巴瘤。

       ——2项用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新型联合疗法：MATCH研究：塞利尼索联合ATG-008用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；SWATCH研究：塞利尼索联合来那度胺和利妥昔单抗用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤。

       ——1项联合标准化疗方案针对复发或转移性宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌的PORCH研究。

       不仅如此，塞利尼索5项治疗方案已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，4项治疗方案被纳入中国临床肿瘤协会（CSCO）诊疗指南，2项治疗方案被纳入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，这会对未来商业化布局带来很好的推动力和助力。

       塞利尼索是目前首 款且唯一一款被美国FDA批准的口服SINE化合物，也是首 款同时可用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物。此外，塞利尼索针对多个实体肿瘤适应症开展了多项中期和后期临床试验，包括脂肪肉瘤和子宫内膜癌。如果这次补充生物制剂许可申请获得FDA批准，塞利尼索将再次成为晚期或复发性子宫内膜癌的首 个也是目前唯一一个维持治疗方案，在对化疗产生反应之后。

       参考来源：

       1. Karyopharm announces phase 3 SIENDO study meets primary endpoint with statistically significant increase in progression-free survival in patients with advanced or recurrent endometrial cancer. News release. February 8, 2022. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5NPc9；

       2. Maintenance with selinexor/placebo after combination chemotherapy in participants with endometrial cancer [SIENDO] (ENGOT-EN5). Clinicaltrials.gov. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5zKLV.