近日，美国创新生物技术公司Immunocore宣布旗下创新疗法Tebentafusp获得FDA批准，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，商品名为Kimmtrak。

       获批TCR疗法 细胞治疗实体肿瘤

       Tebentafusp是一款First-in-class的新型双特异性蛋白，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的单链抗体片段（scFv）组成，其TCR部分靶向gp100，scFv部分则靶向CD3以募集T细胞，实现对癌细胞的靶向性杀伤。

       该疗法是使用 Immunocore公司ImmTAC 技术平台开发的首 个商业化品种，目前欧洲药品管理局、英国药品和医疗保健监管机构、加拿大卫生部和澳大利亚治疗用品管理局也在审查该药物的上市申请。

       值得关注的是，这是FDA 批准的全球第一款用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的疗法，也是 FDA 批准的第一款T 细胞受体（TCR）治疗药物，Tebentafusp的上市拉开了全球T 细胞疗法的序幕，细胞疗法也由此进入了实体瘤的应用领域。

       此前，Kimmtrak已获得了FDA 授予的突破性治疗指定、快速通道和孤儿药的认定、EMA 加速审评以及英国转移性葡萄膜黑色素瘤"早期获取药物计划"下的创新药物(PIM) 认定。

       疗效显著 提前获批

       葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的侵袭性黑色素瘤，是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，高达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发展为转移性疾病，不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤通常预后不良。

       此次，FDA针对Tebentafusp的上市批准是基于IMCgp100-202 (NCT03070392) Ⅲ期临床数据，该试验共招募了378 人，临床结果显示：用药组总生存时间（OS）中位数为 21.7 个月，而对照组的总生存时间（OS） 中位数仅为 16个月。

       值得关注的是，此次FDA的批准时间比PDUFA 日期 2022 年 2 月 23 日提早了 4 周，获批进程超出了市场预期。

       在安全性方面，3 级细胞因子释放综合征 (CRS) 发生在 <1% 的患者中，没有 4 级或致命的 CRS 事件。然而，FDA 已在 Kimmtrak 与 CRS 相关的标签上添加了黑框警告。

       细胞疗法未来的发展方向

       截至目前，细胞疗法CAR-T已经有多款产品获批上市，获批适应症均在在血液肿瘤领域。TCR-T和CAR-T都是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定之后，回输患者，达到直接杀伤肿瘤和激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

       不过，两者的作用机制不同。TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，靶向大部分的肿瘤特异性抗原，尤其是能识别肿瘤细胞内抗原。TCR主要依赖于它们与肽主要组织相容性复合体（pMHC）的相互作用。TCR-T可识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段，相比于与癌细胞表面特定抗原结合抗体片段的CAR-T疗法，TCR-T细胞治疗的靶点范围更广，代表了未来细胞疗法的发展方向，尤其在实体瘤治疗领域的潜力值得期待。

       此次，Tebentafusp获批用于葡萄膜黑色素瘤验证了在实体瘤治疗领域的疗效。

       国产TCR在研疗法

       目前，基于TCR策略的肿瘤细胞疗法正在全球范围内迎来开发热潮，在研适应症覆盖了胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤及肺癌等多种实体肿瘤。

       作为肿瘤细胞免疫疗法的未来发展方向，众多本土制药企业也相继布局备战了这一领域的技术开发，国内TCR疗法相关的临床申请数量位列全球第二，包括香雪制药、深圳因诺免疫、复星凯特、药明巨诺、普瑞金生物、星汉德生物等，目前均处于早期研发阶段。

       香雪制药的高亲和TCR-T新药TAEST16001于2020年4月启动了临床，招募治疗肿瘤抗原NY-ESO-1表达阳性（基因型为HLA-A*02:01）的以软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤患者，进行开放、单臂、早期临床研究。

       深圳因诺免疫旗下的TCR-T细胞疗法涉及到的肿瘤类型较多，包括了转移性滑膜肉瘤、卵巢癌、肺癌、食道癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、胰 腺癌、肾癌、胃癌、胆道癌等各类晚期恶性肿瘤。

       后来者星汉德生物于2021年底提交的SCG101自体T细胞注射液临床试验申请已获得CDE的受理承办，拟开发治疗HBV相关肝细胞癌（HCC）的潜在新疗法。

       经历数十年基础科学的创新研发积累，全球生物医药行业正步入更多新药成果的兑现阶段，细胞疗法等前沿领域将有望加速进入收获期。