3月1日，由诺奖得主Jennifer Doudna教授联合创建的Intellia Therapeutics公司（以下简称Intellia）和再生元（Regeneron Pharmaceutical）公布了其体内基因组编辑候选疗法NTLA-2001的最新I期临床试验数据。数据显示，NTLA-2001可以快速、深度、持久地减少患者血清中致病蛋白的水平。3月2日，Intellia再宣布，该公司开发的NTLA-5001，已经在治疗急性髓系白血病（AML）患者的I/IIa期临床试验中完成首例患者给药。标志着该公司基因编辑技术迎来新的里程碑。

       Intellia成立于2014年，作为目前CRISPR/Cas9领域领 先的基因编辑公司，Intellia意在针对在Ex Vivo（体外）与In Vivo（体内）基因治疗开发出专有的革命性产品，使用成熟的细胞传输技术来充分发挥、拓展CRISPR/Cas9的能力，从而成功插入和修复基因中的DNA，以达到治疗的目的与效果。Intellia通过不断优化CRISPR/Cas9技术，致力于为患者快速开发出具有针对性的治疗药物。

       基因“魔剪”——CRISPR/Cas9

       CRISPR/Cas系统是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌在遭到病毒入侵后，能够把病毒基因的一小段存储到自身的DNA里一个称为CRISPR的存储空间。当再次遇到病毒入侵时，细菌能够根据存写的片段识别病毒，将病毒的DNA切断而使之失效。CRISPR 系统有 Ⅰ 型、Ⅱ 型和 Ⅲ 型，其中 CRISPR / Cas9 作为 Ⅱ 型研究最多，其介导的基因编辑可用于生成转基因模型、调节转录、调控表观遗传等。

       由于CRISPR 具有简单、廉价和高效等优势，因此它已经成为全球最为流行的基因编辑技术，被称为编辑基因的“魔剪”。科学家通过它可以高效、精确地改变、编辑或替换植物、动物甚至是人类身上的基因，经过改造的 CRISPR 技术可被广泛地应用于生物医药和其他领域。

       Intellia的长期战略是利用其CRISPR-Cas9技术平台成立一个全方位的基因编辑产品管线，同时布局体内和体外疗法，以解决目前治疗效果尚不理想的疾病。体内项目：使用静脉注射CRISPR作为治疗手段，在这种疗法中，专有的递送技术能够允许直接在特定的靶组织内对致病基因进行高度精确的编辑。体外项目：使用CRISPR来创造疗法，即通过使用工程化人类细胞来治疗癌症和自身免疫性疾病。

       体内疗法研发管线

       Intellia体内管线（来源：Intellia官网）

       NTLA-2001

       NTLA-2001是Intellia公司用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的在研疗法。ATTR是一种致命且易恶化的疾病，其成因是不溶性淀粉样蛋白异常形成、沉积到多个器官和组织，导致人体系统性衰竭。当 TTR 淀粉样蛋白沉积在心脏、神经和其他组织中时，患者便会发病，导致感觉、运动和自主神经功能障碍。典型时间段在成年期，可在2至15年内致死。

       ATTR 有两种发病形式，一种源于遗传（名为 hATTR，遗传型），另一种则是在没有任何 TTR 基因突变的情况下，ATTR 自发形成（名为 wtATTR，野生型）。据估计，全世界大约有5万人患有 hATTR，20万至50万人患有 wtATTR。目前已获批的ATTR疗法虽然能够减缓或阻止神经病变的症状，但要求患者一生长期治疗。此外，许多患者病情并未缓解，这意味着我们仍需更有效的疗法。

       NTLA-2001 采用体内肝 脏基因剔除的方法来治疗ATTR。通过CRISPR/Cas9 技术使肝 脏中的 TTR 基因失效，血清中 TTR 的水平便能够大大降低，进而减缓神经和心脏中多余的 TTR 蛋白产生，从而阻止恶化、甚至是治愈病患，且疗效是可持续的，意味着患者们可能不再需要终身服药。

       在3月1日公布的临床试验数据显示，所有的给药剂量都耐受良好，且在最高的两个剂量组中，目标蛋白的血清水平分别取得平均86%和93%的降低，且在随访时间为2到12个月的间隔里，血清TTR蛋白的降低水平维持稳定。

NTLA-2001的作用持久性数据（来源：Intellia公司官网）

       NTLA-2002

       NTLA-2002是Intellia第二款体内基因编辑疗法，用于治疗成人遗传性血管水肿（HAE）。HAE是一种罕见的遗传性疾病，其特征为身体各器官和组织发生严重、反复和不可预测的炎症发作，可导致疼痛、衰弱和危及生命。目前的治疗选择通常需要终生治疗，并可能需要每周2次的长期静脉或皮下给药，或每日口服给药。尽管长期用药，患者仍会发生突破性发作。

       NTLA-2002旨在使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，该基因负责编码激肽释放酶前体蛋白。通过让KLKB1失活，NTLA-2002可永 久性降低激肽释放酶活性，以达到治愈疾病的目的。NTLA-2002包含靶向致病基因的指导RNA（gRNA），和编码Cas9酶的mRNA，它们共同开展精准编辑。

       目前，Intellia已启动NTLA-2002的I/II期临床试验，预计在今年下半年报告临床试验中的安全性和活性数据。

       NTLA-3001

       NTLA-3001是一款治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肺部疾病的体内基因编辑疗法。AATD是一种遗传性疾病，可能导致肺部疾病或肝 脏疾病。肺部问题通常表现为呼吸短促，喘息或肺部感染风险增加。NTLA-3001通过单次给药后靶向插入功能性SERPINA1基因，从而持续产生正常人类水平的功能性α-1抗胰蛋白酶，同时减少疾病相关蛋白的表达。

       目前NTLA-3001的I/II期临床试验正在进行中。

       体外疗法研发管线

       Intellia体外管线（来源：Intellia官网）

       NTLA-5001

       NTLA-5001是一款基于体外CRISPR/Cas9基因组编辑技术的自体T细胞受体（TCR）-T细胞疗法，靶向肾母细胞瘤1（WT1）抗原，用于治疗急性髓系白血病（AML）的所有基因亚型。这种自体细胞治疗候选药物设计用于携带HLA-A*02：01等位基因的患者。

       AML是成人急性白血病中最常见的类型，2020年估计新发病例超过2万。尽管目前有AML的治疗方法可用，但患者的5年总生存率仍低于30%。此外，即使在那些获得缓解的病人中，AML复发也很常见。虽然额外治疗在某些情况下可行，但复发和难治的病人治愈率极低。AML通常表现为WT1抗原的过度表达。

       目前NTLA-5001已经在治疗AML患者的I/IIa期临床试验中完成首例患者给药。NTLA-5001也有潜力靶向WT1阳性的实体肿瘤，如卵巢癌、胶质母细胞瘤、肺癌和间皮瘤。

NTLA-5001作用机制（图片来源：Intellia公司官网）

       OTQ923/HIX763

       OTQ923/HIX763是一种基于造血干细胞（HSC）基因组编辑的研究性镰状贫血症（SCD）治疗，使用CRISPR/Cas9 RNA研究方案，该方案是Intellia与诺华的细胞治疗研究合作确定的。这种治疗方法导致星状细胞DNA的高度靶向编辑，以诱导胎儿血红蛋白（HbF）的表达。编辑好的细胞返回患者体内，预计HbF的表达将减少镰状血红蛋白（HbS）的有害影响。目前正处于I/II期临床试验研究。

       以CRISPR技术为代表的基因编辑技术，在人类疾病治疗领域的潜力是显而易见的，但其潜在风险却仍不十分清楚。为了帮助这些CRISPR基因编辑研究从实验室走向应用，亟需一个如何评估基因组编辑产品的安全性和质量以及解决潜在风险的指导文件。

       3月15日，FDA发布了一项涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品的指导文件草案。同一天，FDA还发布了一项关于CAR-T、CAR-NK和TCR-T细胞疗法的指导文件草案。

       在该草案中，FDA向开发涉及人类体细胞基因组编辑的人类基因治疗产品的研究团队提出指导建议。该草案给出了应在IND申请时提供的信息的建议，其中包括产品设计、制造、测试、临床前安全评估和临床试验设计，以便于评估这些研究性基因治疗产品的安全性和质量。

       对于基因编辑这一行业来说，CRISPR 革命才刚刚开始，随着政策的规范化指导以及人们对疾病新的有效靶点的研究突破，基因编辑技术的临床转化和应用研究值得拭目以待，这将成为下一代转化疗法和治疗范例的关键，也将促进个体化医疗的快速发展。

       最后，期待Intellia能在不久的将来能为我们带来更多、更优的治疗方案。

       参考来源：

       1. Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved July 1, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing;

       2. ?Intellia Therapeutics Receives Authorization to Initiate Phase 1/2 Clinical Trial of NTLA-2002 for the Treatment of Hereditary Angioedema. Retrieved October 6, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-receives-authorization-initiate-phase-12；

       3. Intellia Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2a Clinical Trial of NTLA-5001 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Retrieved March 1, 2022, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-12a.