国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，南京北恒生物科技有限公司（简称北恒生物）自主研发的CTA101 UCAR-T细胞注射液产品正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。CTA101是CDE批准的国内首 款"现货型"UCAR-T（通用型CAR-T）细胞治疗产品，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）。

       CTA101是北恒生物自主研发，具有独立知识产权的CTA101细胞注射液。是国内首 个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品，是国内第一个 UCAR-T创新药。

       开发通用型CAR-T（UCAR-T）的必要性

       CAR-T疗法全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其主要原理是，从癌症病人身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术为T细胞引入一个能够识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体，然后将扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

       CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中表现优异，目前全球已有7款产品上市。已上市的CAR-T产品均属于自体细胞疗法，即利用患者自身的T细胞来进行个体化治疗，因此治疗过程中存在一些困难和挑战：较长的制备时间可能导致患者因疾病进展而无法回输T细胞，增加治疗风险；较高的制备失败率以及部分患者T细胞水平过低也可能影响患者的治疗结局；此外，个体化制备也导致目前CAR-T产品的价格相对昂贵。由于这些局限性，同种异体（Allogeneic）或现货型（off-the-shelf）CAR-T细胞疗法即UCAR-T成了目前重要的研究方向。

       UCAR-T不需要依据患者进行相应修饰，而是直接将来源于非患者供体的T细胞进行工程化，以工业级的标准提前制备，用于大量的患者群体，做到通用化。

UCAR-T制备流程（图片来源：BING）

       相比自体CAR-T，UCAR-T具有抗肿瘤活性高、成本低和可及性高等优势。通用型免疫细胞治疗无需配型，"现货"存储，即时使用，显著降低病人治疗周期，一位健康捐献者可制备成百上千人份"现货"，可显著降低细胞治疗成本。有望从根本上解决当前CAR-T治疗成本高、时间久、生产难、个性化的困境，实现免疫细胞治疗的可负担性和可及性，被称为细胞疗法的下一代革命。因此，吸引了诸多公司加入这条新兴赛道。

       在全球UCAR-T技术开发队伍中，已经涌现了一批代表企业：

       Cellectis--UCAR-T19等

       Cellectis公司开发了基于TALEN基因编辑技术的UCAR-T技术平台，公司基于该平台的UCAR-T产品一直处于该领域全球临床进展的领 先水平，已有6款UCAR-T细胞疗法获批临床（其中包括合作项目）：UCAR-T19、UCAR-T22、UCAR-TCS1、UCAR-T123、ALLO-501、ALLO-715。

       Allogene--ALLO-501A

       ALLO-501 是 Allogene 公司研发的抗 CD19 UCAR-T 治疗药物，可以识别 B 细胞（包括癌性 B 细胞）上表达的一种细胞表面蛋白 CD19。2021 ASCO 上公布了ALPHA2研究结果，这是一项针对ALLO-501A 开展的单臂、开放标签、II期研究，用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤治疗。

       截止 2021 年 1 月 15 日，共入组了 11 例患者。结果显示，最常见的 AE 是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少 (73%)；和淋巴细胞减少症（64%）。没有报告 GVHD（移植物抗宿主病） 或 ICANS（神经**综合征）。

       CRISPR Therapeutics--CTX110

       CTX110是一款利用CRISPR基因编辑技术改造的UCAR-T细胞疗法，将靶向CD19抗原的嵌合抗原受体定位敲入细胞的天然T细胞受体位点，同时使用CRISPR技术消除TCR，防止移植物抗宿主病（GvHD）的产生。针对UCAR-T细胞难以在患者体内长时间留存的问题，CRISPR Therapeutics使用CRISPR消除了在CAR-T细胞表面表达的MHC I，降低患者自身T细胞对CAR-T细胞的排斥。

       在I期临床试验CARBON中，总计26例大B细胞淋巴瘤患者接受了CTX110的治疗，随访至少28天。试验结果显示，在接受剂量超过10^8个细胞的CTX110治疗的患者中，基于意向治疗分析的总缓解率为58%，完全缓解率为38%。接受治疗6个月后，完全缓解率为21%，最长的缓解持续时间超过18个月，这显示了CTX110具有持久的缓解潜力。同时，数据显示各类型患者均有应答，包括难治性患者、巨大肿块患者或既往自体干细胞移植后疾病进展患者。

       Precision BioSciences--PBCAR0191

       PBCAR0191是Precision BioSciences基于专有的ARCUS?基因组编辑平台研发的一种抗CD19 UCAR-T 细胞疗法。在2021年ASCO 年会上报告了 PBCAR0191治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 队列的结果。

       在 CAR-T 细胞治疗前接受强化高剂量淋巴清除方案的 9 例NHL患者中，ORR达到 89%，其中 7 例患者 (78%) 在输注后第 28 天达到完全缓解。此外，队列中未出现 GVHD 病例。

       国外在通用CAR-T领域起步较早，但在当前国内CAR-T细胞疗法蓬勃发展的背景下，也涌现出了为数不多的UCAR-T玩家，除了前面提到的北恒生物外，还有亘喜生物、邦耀生物、茂行生物、隆耀生物等。

       目前，自体CAR-T技术已经相对成熟，但对于其面临局限和挑战，UCAR-T疗法被寄予了厚望，成为了当细胞疗法研究的一个热门方向，同时也是未来细胞治疗发展的重点方向。

       但通用CAR-T细胞的制备技术相对复杂，技术壁垒也相对较高。另外，其安全性也一直是研发界关注的焦点，目前通用CAR-T最 大的挑战还是在于要克服GVHD和受体对异基因T细胞的排斥反应，另外，在众多通用CAR-T细胞中应用的创新基因编辑技术也还需要更多的研究和理论来支持。

       参考：

       1.https://www.biospace.com/article/releases/cellectis-presents-first-preclinical-data-on-ucartmeso-an-allogeneic-car-t-cell-product-candidate-targeting-mesothelin-to-treat-solid-tumors-at-the-annual-meeting-of-the-society-for-immunotherapy-of-cancer/.

       2.Bijal S, et al. Abstract 7516. Presented at: ASCO Annual Meeting (virtual meeting); June 4-8, 2021.