“专利悬崖”是制药行业的独特现象，指原研药品在核心专利保护期届满时，仿制药会以更低价格进入并占领市场，导致药品价格大幅下降的情形。当原研药专利到期、仿制药上市之后，原研药的价格就会在12个月后下降到原价的50%甚至更低，销售收入呈断崖式下跌，因此形象地称其为“专利悬崖”。

　　对于原研药企业来说，他们会竭力推迟“专利悬崖”的到来。但是终究不可避免，因此在专利悬崖到来之前寻找“继任者”，就成了重中之重。

　　艾伯维（Abbvie）——修美乐

　　谈起专利悬崖，不得不提“药王”修美乐（Humira，阿达木单抗注射液）。它是艾伯维研发的、全球首 个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体。2002年底在美国获批上市，第一年销售额便达到2.8亿美金。并于2012年以92.65亿美元成为全球药物销售额第一名，获得“药王”称号。2021年修美乐为艾伯维带来了207亿美元的收入，是除辉瑞和BioNTech的COVID-19**之外销售额最高的药品。其中美国仍旧是该药物最大的市场，销售额达到170亿美元。

　　尽管，2016年修美乐分子式专利已经到期，但是通过一系列操作，艾伯维使得修美乐在美国的合法垄断权在2016年后延长了6年。2018年，修美乐在欧洲的专利到期。为了抵御生物类似药的竞争，艾伯维采用了大减价的策略。然而，随着生物类似药竞品进军欧洲市场，仅在2018–2019一年期间，修美乐在美国以外的销售额就大幅下滑了31%。等到2023年其美国专利到期后，修美乐或将面临大批阿达木单抗类似药的竞争。

　　届时谁能补上修美乐销售额下降的缺口？艾伯维也在努力寻找应对策略。除了收购外部药企有潜力的管线外，内部艾伯维寄希望于Skyrizi和Rinvoq两种药物来接棒修美乐。

　　Skyrizi的活性药物成分为risankizumab，这是一种单克隆抗体药物，通过特异性靶向IL-23p19亚基选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，被认为在许多慢性免疫性疾病中起着关键作用。

　　在2019年，Skyrizi在美国和欧盟获得批准，用于中度至重度斑块型银屑病成人患者的治疗。目前，Skyrizi治疗克罗恩病、银屑病关节炎均处于III期临床。此外，艾伯维也正在评估Skyrizi治疗溃疡性结肠炎等其他炎症和免疫学疾病。

　　Rinvoq的活性药物成分为upadacitinib，这是由艾伯维发现和开发的一种口服选择性和可逆的JAK1抑制剂，正被开发治疗数种免疫介导的炎症性疾病。JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用。

　　在美国，Rinvoq已被批准治疗类风湿性关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）。而在欧洲，Rinvoq已被批准用于治疗4种疾病，除了RA和PsA之外，还可用于治疗特应性皮炎（AD）和强直性脊柱炎（AS）。

　　不过目前该药因JAK抑制剂类安全问题备受干扰。2021年9月，FDA在Rinvoq的标签上添加了一个全类别的黑框警告，包括严重心脏相关事件、癌症、血凝块和死亡风险增加的信息。该监管机构还将Rinvoq在已批准适应证RA中的应用降级为在TNF阻断剂之后使用。

　　不过，安全性问题似乎对Rinvoq的影响有限。去年，Skyrizi和Rinvoq这两种药物的总收入为23亿美元；艾伯维表示，到2025年，两者的市场规模将达到150亿美元。而医药市场调研机构Evaluate Pharma预测Skyrizi和Rinvoq到2026年销售总额达到158亿美元。

　　百时美施贵宝（BMS）——来那度胺（Revlimid）

　　Revlimid是老药新用的典型案例。该药在经历60年代反应停事件后被退市，但科学家对其的研究并没有停止，并陆续发现其对红斑狼疮、多发性骨髓瘤等都有治疗效果。经过新基公司(Celgene)系统的分子优化后，Revlimid的有效性和安全性显著提高，最终成功通过了严格的临床前和临床研究，获批上市用于治疗多发性骨髓瘤等。

　　BMS于2019年以740亿美元收购Celgene，由此获得药物Revlimid。从数据上看，Revlimid在2021年的销售额为128亿美元，2020年的销售额也超过120亿美元；在收购案之前，自2009年到2018年，Revlimid为Celgene贡献了超过500亿美元的全球净收入。

　　但由于专利到期的隐忧，BMS对Revlimid的销售调低了期望值。2021年是Revlimid用于多发性骨髓瘤治疗独家销售的最后一年。从今年开始，Revlimid的一些专利将会失效。BMS预计，该药2022年的销售额仅有95亿-100亿美元，此后销售额每年将下降20亿-25亿美元。

　　今年3月，梯瓦（Teva）在美国推出Revlimid的首 个仿制药版本lenalidomide胶囊，用于多发性骨髓瘤联合地塞米松、某些骨髓增生异常综合征和特定治疗后的套细胞淋巴瘤的治疗，这意味着BMS的Revlimid开始与梯瓦仿制药竞争。

　　为了应对仿制药带来的挑战，BMS与对手们达成限量交易协议。允许Natco、Alvogen等四家公司最早在2022年3月限量推出Revlimid仿制药上市，协议在2026年1月31日结束。虽然短期来看BMS与仿制药企达成的限量交易有望减缓药价下跌的速度，不会对价格产生太大冲击，但在群雄逐鹿的现状下，竞争效应最终会凸显出来。

　　为了应对专利悬崖，BMS高管在今年的JP Morgan会议上表示，公司计划用尚处于研发阶段的免疫调节药物iberdomide来取代Revlimid。Iberdomide是一种新型口服免疫调节剂，是一种沙利度胺类似物，低浓度时比来那度胺和泊马度胺具有更高的临床活性。Iberdomide可诱导细胞凋亡，具有抗肿瘤和免疫活性，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

　　另外公司还表示，有必要的资金来承受Revlimid收入的损失——血液稀释剂Eliquis和免疫肿瘤学领域的明星药Opdivo和Yervoy将带来每年80-100亿美元的额外增长。近期和预计上市的药物包括贫血药Reblozyl、CAR-T疗法Breyanzi和候选牛皮癣药物deucravacitinib，预计年销售额将增加100-130亿美元。

　　Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。Reblozyl是获得监管批准的第一个也是唯一一个用于治疗β-地中海贫血、极低/低/中危骨髓增生异常综合征（MSD）相关贫血的红细胞成熟剂。

　　Breyanzi是一种自体、CD19导向、CAR-T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，4-1BB信号增强了Breyanzi的扩增和持久性。

　　2020年Breyanzi获FDA批准，用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的R/R LBCL成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级。Breyanzi不适用于原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者的治疗。

　　Deucravacitinib是BMS的下一代自身免疫药物，该药是一款潜在首创的TYK2抑制剂，目前正被开发用于治疗多种炎症性疾病。BMS对deucravacitinib寄予厚望。

　　默沙东——Januvia(捷诺维，磷酸西格列汀)

　　需要应对这种危机的并非只有艾伯维和BMS，还有默沙东。默沙东的Januvia(捷诺维，磷酸西格列汀)是全球上市的首 个二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类降糖药。捷诺维曾经是2018年全球最畅销的10款糖尿病药物之一。该产品美国首次批准日期为2006年10月16日，欧盟首次批准日期为2007年3月31日。欧盟药品补充保护证书到期时间为2022年，日本专利到期时间为2026年。根据捷诺维专利和解协议，多家公司可能于2026年11月上市仿制药。

　　另外默沙东的PD-1之王Keytruda于2014年首次获得FDA批准，目前销售额仍处于增长轨道，2021年销售额171.86亿美元，占总营收的40%。Evaluate Pharma曾预测，Keytruda到2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元，成为最畅销的药物。不过，Keytruda将在2028年失去在美国市场的独占权。

　　为了应对即将到来的专利危机，默沙东积极寻求下一个“重磅炸 弹”。其15价肺炎球菌**V114（Vaxneuvance）于2021年获批上市，用于18岁及以上成人群体，预防由15种肺炎链球菌血清型（1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、33F）引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）。其可以与辉瑞的重磅炸 弹Prevnar 13及新获批的Prevnar 20相媲美。

　　另外其P2X3受体拮抗剂Lyfnua（Gefapixant,MK-7264）45mg片剂已在日本获得批准，该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前，Lyfnua也正在接受美国FDA的审查，用于治疗成人RCC或UCC。此外该药也具有更广泛适应证应用潜力。

　　但这些药物都不足以填补Keytruda未来的收入缺口，因此默沙东也在外部寻找业务发展机会。其于2020年先后收购了三家公司合计接近32亿美元；2021年2月，默沙东又斥资18.5亿美元收购Pandion，以拓展自身免疫疾病研发管线；2021年9月，默沙东又宣布将以115亿美元收购Accleron制药，以加强心血管管线等。

　　除了上述药企外，目前赛诺菲、阿斯利康、武田等制药巨头都面临重磅药物未来十年专利到期的风险。将一个“重磅炸 弹”推出并得到市场认可，一般花费超过10年时间，而专利的保护期限为20年。这种商业模式下，拥有“重磅炸 弹”的制药企业每经过10-12年左右的时间，就会面临一次核心业务的调整。目前来看，制药巨头们解决危机的办法除了在内部找替补外，高价收购规模较小、具有潜力的产品管线也是其主要策略。

　　参考资料：

　　1.FDA clears first generics of Pfizer/BMS’anticoagulant Eliquis.

　　2.Bristol Myers Squibb and Acceleron Present First Results from Phase 2 BEYOND Study of Reblozyl®(luspatercept-aamt)in Adults with Non-Transfusion Dependent(NTD)Beta Thalassemia.

　　3.Bristol Myers Squibb's next-gen autoimmune med starts high-stakes FDA review amid classwide JAK scrutiny.