新冠疫情蔓延全球已近三年，对人类健康与经济发展造成了重大影响。据WHO统计，截至4月22日，全球累计确诊患者约4.97亿人，累计死亡约617.9万人。

　　与18年前的“非典”相比，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）虽与SARS病毒有相似的部分结构，但它拥有了更强大的传染能力和应对温度变化的能力，春夏秋冬的自然变化对病毒几乎无影响。在此情况下，人类把终结疫情大流行的唯一希望寄托在**身上。

　　**开发中辉瑞、Moderna、强生、阿斯利康、科兴中维等因开发出新冠**在为全球抗疫做出贡献的同时都取得辉煌的销售收入。其中mRNA**因研发周期短、保护率高，其技术路线在**行业中崛起，并掀起全球开发热潮。辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA**（BNT162b2，商品名：Comirnaty）是目前全球最早广泛使用的mRNA新冠**之一，去年带来367.81亿美元的收入。

　　然而在4月21日，发表在肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）上的一个病例给BNT162b2泼了一盆冷水。研究显示，BNT162b2可能导致一种以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

　　自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝 脏炎症性疾病。其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。

　　来自德国的这项临床研究披露了一起接种2剂辉瑞mRNA**出现的急性肝炎的双峰发作（两次接种后均发作）。这名男性患者今年52岁，除甲状腺功能减退外无其他病史。

　　诊断

　　在接种第一剂BNT162b2后大约10天开始出现进行性恶心、疲劳、食欲不振和瘙痒症状。随后出现黄疸并在接种**后的第25天到初级保健医生处就诊，肝功能检查（LFT）提示急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎（ALT：2130 U/l，AP：142 U/lγ-GT：217 U/l，胆红素7.7 mg/dl）。

　　通过血清学和/或PCR检测排除了甲、乙、丙和戊型病**肝炎以及巨细胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能性。患者在没有特殊治疗的情况下迅速恢复，3天后出院。在接下来的两周内，肝酶逐步降至正常。

　　随后，患者在第一次接种41天后进行了第二剂BNT162b2的接种。20天后，患者急性混合型肝炎复发。该患者接受每天口服布地奈德治疗后肝功能有所改善，在39天后复发，最终在全身类固醇联合熊去氧胆酸治疗下病情缓解。

　　对患者的自身免疫血清学检查显示，患者出现轻度高球蛋白血症、抗核抗体（ANA）、抗线粒体M2抗体（AMA-M2）以及抗平滑肌抗体呈临界阳性，而抗LKM的检测仍然为阴性。

　　对肝组织的分析显示，免疫浸润在数量上由具有泛小叶分布的活化细胞**CD8 T细胞主导。与对照相比，还观察到CD4 T细胞、B细胞、浆细胞和骨髓细胞的富集。与外周血相比，肝内浸润显示出具有SARS-CoV-2特异性的CD8 T细胞富集。

　　值得注意的是，患者肝组织中的T淋巴细胞簇是其免疫细胞中最丰富的，这与典型的自身免疫性肝炎有所不同，而且研究者发现患者的门静脉周围区域存在更广泛的免疫细胞浸润。

　　最后研究人员认为，接种BNT162b2**可能通过引发的细胞免疫机制引起免疫介导的肝炎。而这些结果暗示：T细胞是这种**相关免疫性肝炎的关键致病性免疫细胞类型，这种“神秘肝炎”是自身免疫性肝炎的一种新亚型。

　　原因分析

　　对于这一个案，目前有**行业人士认为：BNT162b2**采用了脂质体包裹技术，而脂质体或容易在人体肝部出现富集，这是此前行业对于mRNA**存在的一种安全性担忧，但临床研究并未观测到相关问题出现。由于最近流行的奥密克戎变异株会侵染肝 脏。在这种情况下，如果病毒侵染肝 脏的话，再加上脂质体携带的**抗原也在肝部富集的话，情况可能会变得很复杂。不过也有专业人士否定了这一说法：mRNA**的脂质体在肝部富集引发非预期的T细胞过度免疫反应的可能性非常小，因为**接种的量很小，难以到达肝 脏。

　　至于上述个案到底是什么原因导致的，目前无法下定论，需要继续研究。

　　事实上在文章发布之前，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）就在当地时间4月8日公布了对上述案例的讨论结果，结论是：现有的证据还不支持新冠mRNA**与自身免疫性肝炎之间存在因果关系，目前也不需要更新**的产品信息。EMA表示，将继续密切监测任何新的情况报告，并在必要时采取适当的措施。

　　除了上述个案，全球也出现了儿童“神秘肝炎”事件。今年1月以来，美国和欧洲、日本已出现多起不明原因儿童急性肝炎病例。截至4月26日，全球已报道超过190例不明原因儿童肝炎的病例，约17例患儿出现肝功能衰竭，1例儿童死亡。其中，大约74个病例呈F41型腺病毒阳性，20个病例被发现感染了新冠病毒，另有19人同时感染了新冠病毒和腺病毒。目前医学专家仍在研究此疾病是否因这类腺病毒而引起。

　　诊断

　　目前世卫组织将这种“神秘肝炎”暂定为“不明原因急性重型儿童肝炎”，判定标准为：发生在2022年1月后，年龄≤16岁，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起），天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶＞500U/L。

　　目前大多数受影响的儿童年龄在5岁或以下。经过观察，儿童患者从感染到发病的持续时间通常在半年以下，可能出现的症状包括流感样症状、胃肠道问题、发烧和黄疸、尿黑等，全球已有约17名儿童因肝功能衰竭已接受或需要接受肝移植。

　　腺病毒是一种季节性传播的疾病，大部分腺病毒疾病为自限性。但对免疫功能低下者来说，可能发生致死性感染。健康儿童和成人偶有这种情况。

　　原因分析

　　目前国际上对此肝炎的原因分析倾向于腺病毒感染联合新冠疫情影响导致。研究者认为，新冠大流行期间的管控措施让儿童与外界病原体接触的频率降低，当重新开放后，由于既存免疫的减退，即长期未受到病原体免疫刺激，再次碰到腺病毒时不仅感染风险增加，感染后的症状也将变得更加严重。

　　此外，腺病毒感染伴有既往新冠病毒或其他感染病史、腺病毒感染合并当下新冠病毒或其他病原体感染也是其原因之一。另外还有专家认为可能出现了一种新的腺病毒变异株。

　　目前，全球仍笼罩在“神秘肝炎”的阴云中，与疾病本身相比，发病原因不明更让人恐惧。不过以目前的证据来看，mRNA**还是安全的，扩大接种不应该受影响。WHO提出，当下的首要任务是确定病因，以指导进一步的临床和公共卫生行动，理清风险因素。

　　参考来源：

　　1.Boettler T,Csernalabics B,SaliéH,Luxenburger H,Wischer L,Alizei ES,Zoldan K,Krimmel L,Bronsert P,Schwabenland M,Prinz M,Mogler C,Neumann-Haefelin C,Thimme R,Hofmann M,Bengsch B.SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis.J Hepatol.2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3.doi:10.1016/j.jhep.2022.03.040.Epub ahead of print.PMID:35461912.

　　2.新冠mRNA**会引发自身免疫性肝炎？专业人士这样看，第一财经资讯.

　　3.Acute hepatitis of unknown aetiology–the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.WHO.

　　4.Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children,Scotland,1 January 2022 to 12 April 2022.Eurosurveillance.Volume 27,Issue 15,14/Apr/2022.