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攻克“加帽”、“递送”难题,艾美新冠mRNA**进入冲刺期

https://www.cphi.cn   2022-05-20 10:26 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

5月10日,国家发改委发布的《“十四五”生物经济发展规划》明确表示,将核酸**列为重点发展领域。国内艾美**在研的mRNA新冠**LVRNA009,在I期临床数据获得业界一致好评的基础上,正顺利推进II/III期临床试验,很快迎来最后冲刺阶段。

mRNA**

       在新冠疫情全球大流行的背景下,mRNA**一战成名。辉瑞和BioNTech合作开发的新冠**Comirnaty在2021年销售收入403.4亿美元,Moderna的Spikevax收入176.75亿美元。

       在它们的带动下,mRNA**成为近两年来国内生物制药行业最热门的赛道,而且受到国家政策的大力支持。5月10日,国家发改委发布的《“十四五”生物经济发展规划》明确表示,将核酸**列为重点发展领域。

       国内艾美**在研的mRNA新冠**LVRNA009,在I期临床数据获得业界一致好评的基础上,正顺利推进II/III期临床试验,很快迎来最后冲刺阶段。

       艾美**作为国内mRNA**赛道的先行者之一,在LVRNA009研发过程中攻克了多个“卡脖子”难题,其硬核创新技术,值得我们借鉴学习。

       mRNA**的工作原理&生产步骤

       mRNA又名信使RNA,其主要工作就是传递信息。在细胞里,它将基因的遗传信息传递给蛋白质合成工厂,指导蛋白质合成。mRNA**的原理也是如此,其将新冠病毒基因片段直接导入动物体细胞内,通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防的效果。

       mRNA**的制备主要分为三个阶段:第一阶段的主要任务是通过基因编辑得到具有特定DNA序列的质粒,这是一个技术和供应链都相对成熟的环节;在第二阶段,质粒中的DNA在向mRNA转录,这是mRNA原料酶发挥作用的时期;第三阶段则是对转录好、纯化后的mRNA进行封包来防治降解,这里主要用到核酸药物领域的另一个热点,即递送技术。

       其中,第二阶段“含金量”最高。据海通证券统计,在目前主流的技术路径下,3个阶段产生的成本占比分别是12%、77%和11%。现阶段,mRNA**成功的关键之一在于mRNA的稳定性,而mRNA的稳定性又受到帽子结构和Poly A尾巴的影响。这里我们以艾美**为例着重讲一下mRNA的“加帽”技术。

       mRNA核心技术壁垒——“加帽”

       mRNA“加帽”技术,即对mRNA的修饰技术。在真核细胞中,成熟的mRNA具备一些关键的结构元件来发挥相关的功能。而体外转录的mRNA,则是通过模拟内源性mRNA的结构来发挥作用。成熟mRNA的结构主要有五个部分,从5' 到3' 包括:5' 帽子结构(5' cap)、5' 非翻译区(5' UTR)、编码抗原的开放阅读框、3' 非翻译区(3' UTR)和一个PolyA尾。

       其中,5' 帽子结构包含一个7-甲基鸟苷核苷。现有研究发现,5' 端帽子结构可以调节mRNA的剪切成熟,并帮助RNA转录产物穿过核膜的选择性孔道而进入细胞质。

       在体外转录、制备mRNA有不同的“加帽”方法,包括酶加帽、共转录加帽等。酶加帽技术是一种传统的方法,通过双链DNA作为底物,经过转录形成RNA,再经后续修饰成为成熟的RNA。这种方法几乎可以达到100%的加帽率,但是技术成本高,工艺流程繁琐。

       共转录加帽技术是指利用帽类似物直接进行体外转录生成带帽结构的mRNA,工艺流程简便,能够迅速提升mRNA**和药物的产能。

       艾美**在技术上不断追求突破与创新,利用T7酶和鸟苷酸之间的亲和力差异,将DNA转录和mRNA“加帽”合二为一,一步生成成熟的mRNA,稳定性、成功率更高。招股书显示,其加帽率达到95%,纯度超过99%。

       mRNA另一关键技术——递送系统构建

       目前,mRNA**发展受限的一大原因是递送系统,如何特异性地将mRNA递送进入靶细胞是一大难题。通常mRNA的大小为300-5000kDa,属于大分子。mRNA**发挥作用必须由递送载体包裹:注射进入人体后包裹mRNA的脂质体胞吞进入细胞,mRNA在细胞内被释放出来,利用人体的细胞器翻译表达抗原蛋白,刺激人体产生免疫反应。

       在这样的背景下,“载体”递送技术应运而生。脂质纳米粒(Lipid nano particles,LNPs)是目前先进和主流的mRNA递送系统。国外Arbutus公司是LNP递送技术的开山鼻祖,发明LNP递送技术的目的原本是用于递送乙肝 RNAi 药物。LNPs最初在siRNA的递送中被证明是安全有效的。后来,LNP递送技术被多家开发mRNA的公司所青睐,如:Moderna、Curevac、BioNtech 等。

       艾美**采用的是自主研发的“改良版”LNP技术。公司发明的脂质纳米颗粒,通过加入阳离子脂质,有效降低了大颗粒数量,纳米颗粒粒径85纳米左右并且分布极其均匀,更加符合体内递送的要求。

       另外,国内斯微生物开发的 LPP 纳米递送平台是一种以聚合物包载 mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。与传统的 LNP 相比,LPP 的双层纳米粒具有更好的包载、保护 mRNA 的效果,并能随聚合物的降解逐步释放 mRNA 分子。LPP 平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活 T 细胞的免疫反应,从而达到理想的免疫治疗效果。

       在疫情的催化下,mRNA技术得到了前所未有的重视。目前,国内新冠mRNA**的研发进度也在加速。艾美**的LVRNA009 II期临床试验已接近尾声,III期研究正在筹备中;艾博生物研发的ARCoVax已处于III期临床阶段,其I期临床数据在The Lancet Microbe杂志上发表。结果显示,ARCoV在5种不同剂量(5μg、10 μg、15 μg、20 μg和25 μg)下安全性和耐受性均良好,且能够诱导强烈的体液和细胞免疫反应。

       斯微生物的SW0123于 2021年1月在国内获批临床,成为国内第二款进入临床阶段的国产mRNA新冠**。同年3月,该**的I期临床正式启动,安全性良好。同时,斯微生物还递交了迭代**的资料,启动了迭代**的申报。目前,斯微生物的新冠mRNA**在海外启动了I/II期临床试验。

       蓝鹊生物和沃森生物合作开发的RQ3013,是一款双价新冠**,其在动物试验中对多种变异株均能产生高效价中和抗体,是一种广谱保护的新冠变异株mRNA**。

       另外,国内还有石药集团、康希诺生物、复星医药、云顶新耀等布局了mRNA**。

       近年来随着mRNA合成、化学修饰和递送技术的发展,mRNA的稳定性和翻译效率大幅提高,免疫原性逐步可控,在肿瘤免疫治疗领域和突发传染病领域显示出巨大的商业价值,因此mRNA**重新受到重视。在九部门联合印发“十四五”医药工业发展规划中,**相关保障被多次提及。在支持新型**研发和产业化能力建设方面,规划明确提及支持mRNA**等新产品的开发和产业化。首 款国产新冠mRNA**最终花落谁家,我们拭目以待。

       参考来源:

       1.Gui-Ling Chen et al. Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccinein Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1trial. The Lancet Microbe(2022).

       2.《激战mRNA技术,谁会成为新的王 者?》,阿基米德Biotech

       3.《国产mRNA**异军突起,艾美mRNA新冠**(LVRNA009)I期临床试验结果大获业界点赞》,医药魔方

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