P53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，位于人类17号染色体的短臂上，由11个外显子和10个内含子构成，编码分子量为53kD的蛋白。自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文可查到20000余篇。人们最初认为p53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。

       正常生理状态下，p53被一系列调节因子维持在低水平。比如MDM2是p53的关键负调节因子，可以介导p53的降解，导致蛋白表达水平很低；细胞受到外界刺激后，如DNA损伤，原癌基因刺激等，P53蛋白表达水平升高，稳定性增强。P53蛋白的抗肿瘤作用主要是阻滞细胞周期的G1/G0期，使细胞不能进入S期，从而抑制细胞的生长；同时，P53蛋白可以进入细胞核，与特异DNA结合并促进基因的表达，对细胞抑制因子基因起到转录激活的作用。

       作为许多肿瘤发生的重要原因之一，p53基因突变主要包括点突变和等位基因的缺失。公开资料显示，在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变。因此，这个靶点对于癌症治疗的重要意义不言而喻。

       40余年无药物上市，恢复蛋白正常活性是关键

       虽然p53基因的研究已非常详尽，但40余年来，全球尚未批准一款靶向p53的有效手段。这是因为与常规靶向癌蛋白的药物开发途径不同，开发p53的靶向药物需要恢复而不是抑制蛋白的正常活性，从而达到抑制肿瘤发生、发展的目的。而在激活蛋白活性这个领域，尚未有成功先例可以借鉴。更为艰难的是，p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，因此成药方面困难重重。

       2020年6月，罗氏宣布针对p53基因的III期临床试验MIRROS失败；2020年1月，诺华宣布停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发；强生、赛诺菲、默沙东等顶尖药企都先后宣布暂停相关的研究项目。

       因此，p53一度被认为是一条走不通的“死胡同”。那么p53靶点真的无法成药吗？今年的ASCO大会上带来了曙光。

       PMV Pharma致力于发现和开发出靶向p53突变的小分子药物。其开发的PC14586是一款潜在FIC p53重激活剂，它能够与p53 Y220C突变体结合，不对野生型p53蛋白造成影响。本次ASCO大会上PMV公布了PC14586的首 个人体研究数据。

       截至2022年2月8日，29例p53 Y220C突变实体瘤患者接受7个剂量组的PC14586治疗：QD 150 mg(3例)，QD 300 mg(3例)，QD 600 mg(4例)，QD 1150 mg(5例)，2000 mg QD(7例)，2500 mg QD(4例)，1500 mg BID(3例)。21例疗效可评估患者中，5例患者达到部分缓解（PR）；在3个最高剂量组(总日剂量2000~3000 mg)中10例疗效评估患者中，有3例PR，7例SD（疾病稳定）。观察到p53 Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少，进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。

       在安全性方面，PC14586初步表现良好，79%的患者中观察到治疗相关不良反应。其中两例患者是3级不良反应，其余均为1/2级不良反应。

       在国内，也有一些玩家致力于p53靶点研发，比如德琪医药、亚盛医药、赛百诺等等。因为在很难攻破p53这个靶点的基础上，研究者逐渐将力量分散于其周边靶点以及整个信号通路，其中，与之形成复合物的MDM2，吸引了大量研究。

       亚盛医药研发的APG-115就是一款MDM2-p53抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53的肿瘤抑制活性。数据显示，APG-115联合帕博利珠单抗治疗对PD-1/PD-L1抑制剂耐药黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）达60.9％，其中客观缓解率（ORR）达到17.4％。

       p53突变最常见于卵巢（47.8%）、结肠（43.2%）、食管（43.1%）、头颈部（40.6%）和喉部（40.4%）肿瘤，而宫颈（5.8%）、造血（12.7%）和内分泌腺（14.6%）肿瘤的p53突变频率最低。未来p53激动剂很有可能成为一个广谱抗癌药。而这也正是吸引众多药企前赴后继开发p53的重要原因。尽管尚未有疗法成功获批，但鉴于p53突变在人体癌症中如此常见，这个领域的新药开发可谓是一片蓝海。期待p53靶向治疗真正造福于患者的那一天。

       参考来源：

       1.www.nature.com/articles/d41573-020-00130-z；

       2.PMV Pharma Doses First Patient in Phase 1/2 Study of PC14586, a First-in-Class Precision Oncology Therapy That Targets Mutant p53, Retrieved November 25, 2020, from?https://ir.pmvpharma.com/news-releases/news-release-details/pmv-pharma-doses-first-patient-phase-12-study-pc14586-first；

       3.ASCO大会官网. Retrieved Apr 28，2022，from https://conferences.asco.org/am/attend.