6月9-10日，全球基因治疗佼佼者蓝鸟生物（bluebird bio）的两款主打基因疗法beti-cel和eli-cel，将迎FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）的审查，并得到最终的批准决定。

       蓝鸟生物成立于1992年，于2013年登陆纳斯达克市场。2019年，蓝鸟生物研发的慢病毒基因疗法Zynteglo获欧盟批准上市，用于治疗12岁及以上的β-地中海贫血患者。这是全球首 款获批用于治疗地中海贫血症的基因疗法。

       蓝鸟生物也一举成名，随后公司股价一路上涨，收获众多投资人的青睐。并于2019年被美国医药媒体Fierce Pharma列入“最有可能被收购的十大并购标的”榜单中。然而从2020年开始，蓝鸟生物开始了“水逆之旅”。

       Zynteglo全面撤出欧洲市场

       Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）是一种一次性基因疗法，它将β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）修饰形式的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞中，使患者自主生成β-珠蛋白，从而消除/大幅降低继续输血需求。

       2019年，欧盟委员会批准了beti-cel的有条件营销授权（CMA），商品名为Zynteglo，适用于12岁及以上无β0/β0基因型的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。然而其商业化之路并非坦途。受欧盟批准政策的影响，Zynteglo先是按照要求修改药品规格和制造参数，最终于2020年1月才得以在德国正式推出。

       接着受蓝鸟生物另一基因疗法LentiGloblin的安全性影响，Zynteglo无奈暂停了在欧洲的销售。LentiGloblin在治疗镰刀状细胞贫血症（SCD）的I/II期临床试验中产生了两个疑似血液肿瘤病例，其临床试验被FDA叫停。由于Zynteglo使用的是与LentiGlobin相同的慢病毒载体（BB305慢病毒载体）制成，因此出于安全性考虑，Zynteglo主动停止在欧洲的销售。2021年7月，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）最终认定Zynteglo的治疗收益大于风险，因此Zynteglo基因疗法重返欧洲大陆。

       定价方面，Zynteglo在欧洲的价格标签高达157.5万欧元（约合177万美元），是继诺华脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma之后全球第二贵药物，后者的官宣定价为212.5万美元，约合人民币1460万元。

       蓝鸟生物解释Zynteglo付款基于基因治疗的有效性，治疗费用可在5年内分摊支出。然而，德国政府只愿意在 2020 年 11 月到 2022 年 9 月期间，支付给每人79万美元的一个临时价格，如果在这个时间内所有接受了治疗的病人都感受到疗效，不再需要长期的输血治疗，那么德国政府将会补偿性地把价格提升到大约每人 95 万美元。

       蓝鸟生物对此并不满意，宣布将Zynteglo从德国市场撤出，并随后宣布更广泛地撤出欧洲市场。

       Zynteglo因定价问题撤出欧洲市场后，蓝鸟生物迫切需要在美国获得FDA的批准。而在今年4月，美国著名的药品成本监管机构临床和经济评论研究所(ICER)为Zynteglo提供了估计210万美元的价格标签。而且根据FDA此前公布的文件表明，Zynteglo对β型地中海贫血患者有“临床意义”的益处。这些无疑给Zynteglo获得FDA批准释放了积极信号。

       Skysona获FDA专家委员会全票支持

       2021年7月，欧盟委员会授予Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D，eli-cel）的营销授权，这是一种一次性基因疗法，用于治疗18岁以下患有 ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良 (CALD) 患者。Skysona是第一个在欧盟批准用于治疗 CALD 的一次性基因疗法。Skysona利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内产生ALD蛋白，从而促进超长链脂肪酸的分解。

       CALD是一类严重的遗传性神经疾病。它虽然罕见，但病情极为凶险，甚至能威胁到生命。据估计，每21000个男婴中，就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良（ALD），而大约40%的患者会出现脑内进展，即CALD。一旦在大脑里发作，由于疾病产生的超长链脂肪酸积累就会破坏大脑神经细胞的保护性髓鞘，影响人的思维与运动能力。在临床试验中，Skysona被证明能够帮助大多数试验参与者维持生命并避免出现严重残疾。

       然而Skysona在欧洲上市不到三个月，蓝鸟生物就因战略调整原因将Skysona主动撤市。而且在2021年8月，FDA叫停了Skysona的临床试验，原因是一名CALD患者在接受eli-cel治疗后被诊断出患有骨髓增生异常综合征（MDS）。随后的证据表明，该事件可能是由 Lenti-D慢病毒载体(LVV)插入介导的。

       不过根据最新消息，针对“Eli-cel用于治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良患儿的任何亚组是否获益大于风险？”的问题，CTGTAC成员的投票结果为15票支持，0票反对。因此Eli-cel将很有可能成为首 款FDA批准治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。

       在基因治疗领域，安全问题始终是悬在头上的达摩克里斯之剑。病毒载体是否会引发癌症、基因脱靶效应、免疫排斥反应等，这些安全性相关问题都值得我们重视。除了技术本身的安全问题外，产业化相关的安全问题更是与企业和消费者息息相关。其次是价格问题，要如何解决价格问题，最直接的方式就是降低原材料成本，这就涉及到上游材料供应商和下游材料供应商的产业链问题。

       蓝鸟生物，作为一家屹立了近30年的基因与细胞治疗企业，它在发展过程中所面临的问题都是我们在探索新技术的途中会自然遇到的挫折。Beti-cel和eli-cel最终能否顺利通过考验获得FDA批准，静待答案。

       参考来源：

       1.Bluebird bio Provides Update on Severe Genetic Disease Programs and Business Operations；

       2.Bluebird Bio readies Zynteglo launch as EU approves 'refined' manufacturing；

       3.European Medicines Agency Approves Refined Commercial Manufacturing Specifications for ZYNTEGLO™.