CAR-T（Chimeric antigen receptor T cells）即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造，可以表达特定T细胞受体，用于免疫治疗的一类T细胞。

       目前上市的CAR-T产品均为自体细胞来源，自体CAR-T的制备过程包括首先将患者的白细胞通过血细胞去除法分离后洗涤获得。然后T细胞被激活，转导CAR基因，扩增到一定数量后罐装和密封后用于治疗。

       自体CAR-T的制备工艺非常复杂，很过步骤都需要人工操作，耗时耗力，难以扩大。一般自体CAR-T产品整个生产周期在半个月以上，Yescarta需要16-18天，诺华的Kymriah为22-29天。复杂的工艺以及针对患者的个性化定制是导致成本高昂的主要原因，使患者的可及性大大降低（如复星凯特的阿基仑赛注射液定价120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/支）。

       目前，全球获批的CAR-T疗法有8款，据Coherent Market Insights预测，在2018-2028年期间，全球CAR-T细胞治疗市场规模的平均年复合增长率将达到46.1%。然而，2021年全球CAR-T市场规模仅为17亿美元，远远低于PD-1、ADC等热门赛道。

       因此，CAR-T要想发展起来，降价是必然选择。那么有没有一种方法在保证疗效的同时，又能降低成本，缩短制备周期呢？通用型CAR-T带来破局之道。

       什么是通用型CAR-T？

       通用型CAR-T又称异体CAR-T，它是使用来自健康志愿者的T细胞来生产CAR-T细胞。它能够通过工业化生产和规模化制造工艺，来降低生产成本，并且可以生产成批冷冻保存的CAR-T细胞，使患者立即获得治疗，因此又称为"现货型"CAR-T。

       通用型CAR-T的布局

       由于通用型CAR-T相比自体CAR-T有望将天价治疗直接变为白菜价，因此深受全球药企追捧。

       Allogene Therapeutics：6月8日，Allogene Therapeutics公司宣布，其用于治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的一款同种异体AlloCAR-T疗法--ALL-501A获得美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。再生医学先进疗法的认定会加速那些包含细胞疗法等极具前景产品的开发与批准过程。

       ALL-501A是一种经基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T产品。ALLO-501A通过TALEN基因编辑技术破坏TRAC与CD52基因，以减少移植物抗宿主疾病（GvHD）产生的风险。

       在2021年12月美国血液学会（ASH）年会所发表的研究结果显示，在ALPHA2试验中发现，ALLO-501A疗法可以向那些从未接受过CAR-T疗法治疗的病患，提供一个除了已批准的自体CAR-T疗法外，另一个安全、疗效持久的选择。

       Caribou Biosciences：今年5月中旬，Caribou Biosciences宣布其基于CRISPR基因编辑的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期临床试验中获得积极结果。在可评估的5例患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。这是首 款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法。

       Cellectis：Cellectis公司基于TALEN基因编辑技术开发同种异体CAR-T细胞，已有多款候选疗法获批临床（其中包括合作项目），其在研项目主要包括四个靶点，分别为CD19、CD123、CD22以及CS1。

       国内方面，亘喜生物：公司通过基于CRISPR基因编辑技术开发的TruUCAR平台，开发针对CD7和CD19的通用型CAR-T细胞疗法，其靶向CD19的通用型CAR-T细胞疗法GC007g已进入I期临床，于2020年12月获得NMPA的临床试验默示许可，是国内首 款进入临床的异体来源的通用型细胞疗法。

       北恒生物：今年3月17日，北恒生物宣布自主研发的通用型CAR-T产品CTA101获得CDE临床试验默示许可，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。CTA101是国内首 个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品。CTA101在临床研究中展现了较好的安全性特征以及强大的抗肿瘤能力。

       除此之外，传奇生物、邦耀生物、博生吉、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在进行通用型CAR-T疗法的相关布局。

       通用型CAR-T的痛点

       尽管通用型细胞疗法具有很大程度的优势，但也面临着安全问题的挑战，比如异体移植细胞攻击宿主细胞引发GvHD，宿主抗移植物反应（HVGR）阻碍异体细胞体内扩增，疗效较差等。还有 "外来"的T细胞有可能会引发细胞因子释放综合征（CRS）等。 对此，基因编辑技术的快速发展，使得药企能够通过此类技术（CRISPR/Cas9、TALEN、ZNF）敲除异体CAR-T上的TCR与MHC I（或称HLA I）以解决GVHD和HVGR。

       通用型CAR-T疗法是规模化的关键，甚至可以说是CAR-T疗法成本下降的必经之路。理论上讲，通用型CAR-T产品能完 美地解决患者可及性、可负担性，可以使个体化的药物能够像真正传统的药物一样广泛应用。对新型、通用型CAR-T的技术和产品开发，研发出能够与自体CAR-T具有相似有效性、安全性和持续性的通用型CAR-T产品，也是CAR-T疗法未来的突破方向。总的来看，通用型CAR-T疗法具备良好的发展前景，但前提是药企必须解决副作用的问题。

       参考来源：

       1. Allogene Therapeutics Announces the FDA Granted Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation to ALLO-501A for Large B Cell Lymphoma. Retrieved June 8, 2022, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-announces-fda-granted-regenerative；

       2. https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/abbvie-and-caribou-biosciences-announce-collaboration-and-license-agreement;

       3. https://investor.cariboubio.com/news-releases/news-release-details/caribou-biosciences-announces-positive-initial-data-cb-010-anti；

       4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/hangover-caribous-allogeneic-car-t-hit-durability-doubts-half-patients-relapse.