近日，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其每周1次胰岛素icodec在名为ONWARDS 5的IIIa期临床试验中获得积极顶线结果。数据显示，与每日1次的基础胰岛素相比，接受每周1次icodec胰岛素的2型糖尿病患者可获得更大幅度糖化血红蛋白（HbA1c）水平的下降。诺和诺德预计将于2023年上半年在美国、欧洲、中国递交icodec胰岛素的上市申请。

       Icodec是一种长效基础胰岛素类似物，由诺和诺德的研究人员通过修饰胰岛素分子研发而来。该分子降低了对胰岛素受体的亲和力，同时引入脂肪酰基修饰，从而获得了长达196小时的半衰期。注射后，icodec能够与白蛋白紧密、可逆结合，行成“循环存储库”，从而可以持续、稳定地释放胰岛素，满足患者一整周的基础胰岛素需求。

       在ONWARDS 5研究中，共纳入1085例2型糖尿病患者，他们既往未使用过胰岛素治疗。在为期52周的临床试验中，比较了每周注射1次icodec胰岛素和每日注射1次基础胰岛素的疗效和安全性。

       结果显示，在52周时，icodec胰岛素治疗使患者的HbA1c水平降低1.68%，而每日1次基础胰岛素组下降1.31%（两组间的疗效差异约为0.38%），研究达到主要终点。试验中icodec胰岛素展现了良好的安全性与耐受性，没有发现两种不同治疗方案在低血糖发生频率上存在显著差异。

       针对icodec胰岛素开展的ONWARDS临床项目共包括6项全球IIIa期研究，项目共纳入4000多例成年1型或2型糖尿病患者。此前，除ONWARDS 5外的其余研究结果均已在今年陆续读出，并都达到了主要终点。印证了每周注射1次icodec胰岛素的潜力。

       目前，全球尚无胰岛素周制剂产品获批上市，诺和诺德进度领先。事实上，作为全球糖尿病治疗领域的领军者，诺和诺德因胰岛素而生，也因胰岛素而发展壮大。诺和诺德的诞生和发展史与胰岛素的进化史紧密相关，互相印证。借此机会，我们来回顾一下百年巨头诺和诺德的发展历程。

       基于胰岛素的发现，Nordisk和Novo实验室相继成立

       1921年以前，糖尿病还是可怕的人类杀手。一旦得了糖尿病，只能依靠极端控制饮食来延续生命。1921年7月，加拿大医学家班廷成功从狗胰 腺里提取出这种能够使糖尿病狗血糖降低的物质，至此胰岛素才正式问世，班廷和另一名科学家麦克劳德也因此获得了1923年诺贝尔生理学或医学奖。

       当年班廷发现胰岛素的消息轰动世界时，同为诺贝尔生理学或医学奖获得者——丹麦哥本哈根大学克罗格因教授与其妻子正在美国度假。他的妻子玛丽是一名医生，也是一名糖尿病患者。凭着职业的敏感，他们意识到了胰岛素对患者的意义，希望能获得在丹麦生产胰岛素的许可权，经过谈判，最终如愿以偿。

       回到丹麦后，克罗格因夫妇创办了Nordisk实验室，专门从事胰岛素的大规模工业化生产，这就是现今诺和诺德公司的前身。1923年底，Nordisk实验室从牛胰 腺中首次提取到少量胰岛素，并上市销售，该产品被命名为Insulin Leo。为了实现批量生产，他们聘请了工程师Harald Pedersen兄弟，负责生产设备的设计和制造以及化学工艺和质量分析。

       没过多久，Pedersen兄弟离开公司另起炉灶，他们成立了Novo 实验室，打算自己生产胰岛素。1925年，Novo 实验室推出了首 个产品Insulin Novo。随后，Pedersen兄弟成立了公司，并命名为Novo Therapeutisk。

       两家公司你追我赶，胰岛素行业得到快速发展

       随后几十年，Nordisk和Novo你追我赶，互有胜负。1937年，Novo首次推出了含锌胰岛素；1944年，又推出了预混胰岛素，收获市场广泛欢迎。而Nordisk也没闲着。1946年，Nordisk制备出精蛋白胰岛素晶体，其意义在于预混精蛋白胰岛素无需再临用现配，患者只需稍加摇晃就能注射。1950年，Nordisk的预混精蛋白胰岛素在美国获批上市。接着，Novo推出了全新产品Novo Lente，它比预混精蛋白胰岛素过敏率更低，一度成为上世纪五六十年代最畅销产品。

       在推出预混胰岛素之后，70年代初，双方又开始高纯胰岛素的开发。后来，由于Novo发现人胰岛素与猪胰岛素的序列只差一个氨基酸，于是开始用化学反应替换掉该氨基酸，并在1982年推出首支化学转化胰岛素。随后，Novo开始钻研基因重组领域，并于1987年推出了公司首支重组人胰岛素。而Nordisk也在基因重组技术领域进行了布局，1985年，Nordisk首次推出重组人生长激素Norditropin。

       最终，Novo公司于1974年挂牌上市，而Nordisk于1986年才挂牌上市。不过，两家公司都是当时全球较大的胰岛素生产商。

       强强联合，赢得更美好未来

       进入上世纪80年以后，面对国际复杂的竞争环境，强强合并成为制药行业一大趋势。两家公司最终顺势而为，1989年，Novo与Nordisk合并成为Novo Nordisk（诺和诺德），并由原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。

       随后，Novo Nordisk推出全球首支预充胰岛素注射笔NovoLet，并把业务做到海外。90年代中后期，Novo Nordisk与勃林格殷格翰、先灵葆雅合作，联合推出口服降糖药瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。同时，诺和诺德加强了三代胰岛素的研发，1999年，其首支三代胰岛素NovoLog（门冬胰岛素）获批上市，一举打破了当时礼来在美国胰岛素市场的统治地位。除此之外，Novo Nordisk还布局了中枢神经系统（CNS）领域。1992年，Novo Nordisk的首 个CNS药物Seroxat（帕罗西汀）获批上市，用于抗抑郁治疗；1995年，其抗癫痫创新药Gabitril（噻加宾）获批上市，研发效率非常高。

       深度聚焦糖尿病领域，尽可能把产品做到最优

       进入2000年以后，诺和诺德更加专注于糖尿病领域，很快占据了速效胰岛素的大部分市场。不过来自其竞争对手安万特的三代长效胰岛素——甘精胰岛素，很快抢占了市场份额。为此，诺和诺德也于2004年推出了全球首支脂肪酸酰化胰岛素——地特胰岛素，赢得了一定的市场份额。

       在另一大降糖药——GLP-1领域，诺和诺德于2009年推出了公司首 款GLP-1类似物——利拉鲁肽，同时也是全球首 个人源GLP-1，很快赢得了市场认可，并为诺和诺德带来巨大现金流。接着诺和诺德又推出了德谷胰岛素、索马鲁肽等。

       诺和诺德作为全球降糖药巨头，几乎是专注于降糖药的研发，精细划分，不断优化。目前，诺和诺德有着丰富的降糖药产品种类（长效胰岛素、预混胰岛素、速效胰岛素等多种胰岛素类和GLP-1降糖药），其降糖药销售额在世界主要国家的降糖药市场占有相当显著的比例，Evaluate Pharma预测其全球市场份额在2024年将攀升至35.5%。而刚刚取得III期研究大满贯的Icodec，一旦上市，将带来胰岛素领域大变革。

       诺和诺德成立至今已有近百年时间，在糖尿病治疗领域一直在进行积极探索。其专注和重视用户体验的精 神，使公司推出了一系列便捷好用的产品，大大提高了产品的市场竞争力。在胰岛素的百年进化史上，诺和诺德的坚守起到了不可替代的推动作用。

       参考来源：

       1.Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Retrieved October 5, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=138024；

       2.https://www.company-histories.com/Novo-Nordisk-AS-Company-History.html；

       3.Novo Nordisk acquires Ziylo Ltd to accelerate its development of glucose responsive insulins. Retrieved August 17, 2018.