近日，Ambrx公司宣布暂停其HER2-ADC（抗体偶联药物）药物ARX788的内部研发，并寻求合作伙伴继续开发，同时裁员15%，以此保障其现金、有价证券等能维持运营至2025年。而在去年，百奥泰也曾终止其HER2-ADC药物BAT8001的III期临床试验。

       毫无疑问，目前ADC赛道仍是热门赛道，HER2靶点又是其中研发较热门的靶点，在全球在研和已上市的ADC药物中，HER2-ADC占比最高。同时，HER2-ADC赛道也面临着严峻的内卷，那么HER2-ADC未来还是一条好赛道吗？

       什么是HER2-ADC药物？

       HER2即人表皮生长因子受体2，当其被激活时会启动导致细胞增殖和肿瘤发生的多种信号通路，其在多个癌种中都发现了HER2的高表达。例如，在15-30%的浸润型乳腺癌中HER2过度表达，在胃癌中则为10-30%。因此，HER2靶点具有成为泛癌种靶点的潜力。

       ADC作为一种将小分子细胞毒素药物通过连接子与单克隆抗体偶联形成的药物，其结合了抗体药物的高特异性、化疗的强杀伤力、小分子细胞毒 药物的高活性等优势于一身，在提高肿瘤药物的靶向性的同时，减少了毒副作用。ADC的结构主要由抗体、细胞毒素和连接子（Linker）三部分组成。其中，抗体与ADC药物的安全性有关；细胞毒素与ADC药物的毒 性有关；连接子则决定了ADC的稳定性。

       目前，全球ADC在研药物靶点主要集中在HER2。提起HER2-ADC，就不得不提DS-8201。

       DS-8201：HER2-ADC领域的塑造者

       截至目前，全球范围内在研的HER2-ADC药物达62种，国内在研就有23种。2010年，首 款HER2-ADC药物T-DM1就已上市，但是由于疗效有限，并未激起大的水花。

       德曲妥珠单抗（DS8201，T-DXd）的横空出世，让HER2-ADC的热度达到顶点。DS8201是由阿斯利康和第一三共联合开发的一款新型抗HER2-ADC药物，以第一三共原研独创的DXd ADC技术为依托，由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（喜树碱衍生物DXd）有效载荷组成。DS8201具有高药物抗体比（DAR=8）、选择性可裂解连接子、半衰期短以及旁观者效应等优势。

       DS8201作为第三代ADC的代表药物，相较于第二代ADC，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，采用定点偶联的方式，展现出了强大的肿瘤杀伤力。在与T-DM1的头对头III期临床试验中，与T-DM1相比，DS-8201将疾病进展或死亡风险降低了72%。

       在主要终点无进展生存期上，DS-8201组未达到，T-DM1组为6.8个月；在中位无进展生存期上，DS-8201组为25.1个月，T-DM1组仅为7.2个月。

       自2019年获FDA批准上市以来，DS-8201已在治疗HER2低表达乳腺癌、表达HER2的胃癌、不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌等其他癌症类型中表现出良好的疗效。

       另外，在今年的ASCO年会上，公布了DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04。结果显示，与化疗相比，DS-8201能让既往接受过治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月，患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。

       这一结果的公布，赢得了与会人员的热烈掌声。但是，DS-8201在肿瘤领域的不断突破，也将寒气传递给了HER2-ADC们。那么目前HER2-ADC的研究现状如何？这些HER2-ADC们还有机会吗？

       HER2-ADC赛道未来如何？

       截至目前，除了DS-8201外，全球还有另外两款HER2-ADC已获批上市，分别是罗氏的Kadcyla，适应症为HER2阳性乳腺癌、HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗；以及荣昌生物的维迪西妥单抗，适应症为至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）。

       在国内，目前已有25款HER2-ADC进入临床阶段。除了开头提到的已被Ambrx公司终止的ARX788（浙江医药控股子公司新码生物），还有东曜药业的TAA013以及恒瑞医药的SHR-A1811、科伦博泰的A166、美雅珂生物的MRG002等。

       东曜药业的TAA013是一种新型抗HER2-ADC药物，由曲妥珠单抗和美坦新衍生物组合而成，用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。

       恒瑞医药的SHR-A1811通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。目前已开展多项I-III期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤包括晚期乳腺癌、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌和晚期非小细胞肺癌等。

       美雅珂生物的MRG002是一款在研的重组人源化抗HER2-ADC药物。在研发之初，MRG002即采取中美双报策略，并于2020年5月获FDA的IND批准进入HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌的临床研究。

       而DS-8201的惊艳疗效，将压力传给了国内玩家，未来国内HER2-ADC玩家必将压力山大。面对DS-8201的降维打击，其他HER2-ADC们的生存空间将更加逼仄，未来这一赛道的内卷程度不会亚于PD-1。那么在即将到来的HER2-ADC淘汰赛中，其他HER2-ADC们需要在抗体、连接子、毒素上做出自己的创新改造，拼尽全力与时间赛跑。

       主要参考资料：

       1、《Her2靶向ADC的新发展策略和挑战》，小药说药，2022-03-10；

       2、《分享|ADC行业深度报告：创新药技术突破代表》，医前沿，2022-09-01；

       3、荣昌生物，东曜药业官网。