曾经被称为"研发黑洞"的阿尔茨海默症，近期药物研发好消息不断。正值寒冬时节，这些好消息为医药企业带来新希望，也预示着我们距离攻克阿尔茨海默症将越来越近。

       阿尔茨海默症（AD）是一种进行性神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失认、执行功能障碍及人格和行为改变等全面性痴呆表现为主要特征。据国际阿尔茨海默病协会2018年发布的报告，每隔3秒，世界就会多一位AD患者。

       目前，国内外治疗AD的选择有限。AD治疗是名副其实的蓝海市场。但由于病因未明，其药物研发难度大，2000年至今99.99999%的药企都失败在此。近期公布的新药临床研发结果如何呢？

       礼来--Donanemab

       Donanemab是礼来公司在研的阿尔茨海默症新型抗体药物，靶向被称之为N3pG的β淀粉样蛋白斑块。全球II期试验结果显示，Donanemab与安慰剂相比，可显著减缓早期症状性阿尔茨海默症患者的认知和日常功能综合指标的下降。Donanemab达到了试验的主要终点，即阿尔茨海默症综合评分量表（iADRS）从基线到76周的变化，相较于安慰剂，治疗组患者综合指标的下降减缓了32%，在统计学上具有显著意义。

       在11月30日礼来公布了名为TRAILblazer-ALZ 4的III期研究，这是一项随机、开放、多中心III期临床研究，旨在评估Donanemab和Aduhelm对早期AD患者淀粉样蛋白斑块清除的影响。研究共纳入148例50-85岁受试者。结果显示，治疗6个月后，Donanemab和Aduhelm组达到淀粉样蛋白斑块完全清除（定义为淀粉样蛋白等级＜24.1CL）的患者比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17%。

       去年6月份，FDA已授予Donanemab突破性疗法认定。

       Anavex--Blarcamesine（Anavex2-73）

       Blarcamesine是由Anavex公司研发的一款口服小分子sigma-1（σ-1）受体激活剂。经动物模型研究表明，σ-1受体表达或活性的缺失与神经退行性疾病的发生有关，而σ-1受体的激活则与神经保护作用相关。Blarcamesine可以改善多种疾病中存在的蛋白质稳态失衡，如AD患者中异常淀粉样蛋白沉积。

       在12月1日公布的一项IIb/III期临床研究中，共纳入509例患者，随机按照1:1:1的比例接受中、高剂量Blarcamesine或安慰剂治疗48周。结果显示，与安慰剂相比，接受Blarcamesine治疗的患者中超过84%的患者ADAS-Cog评分下降了0.50分及以上(p=0.015)；经Blarcamesine治疗后认知能力改善的患者ADAS-Cog评分平均下降了4.03分。与安慰剂相比，Blarcamesine治疗改善功能的可能性提高了167%，接受Blarcamesine治疗的患者，ADCS-ADL评分增加了3.5分及以上 (p=0.0255)。这表明，Blarcamesine治疗使阿尔兹海默症患者在认知功能方面具有临床意义的明显改善。

       另外，Blarcamesine安全性总体不错，与安慰剂组不良事件发生率相近，发生率≥7.5%的不良事件主要为轻度或中度，最典型的是头晕；两组都未观察到生命体征、实验室检测值和心电图参数的临床显著变化。

       渤健（Biogen）--Lecanemab

       Lecanemab是渤健和卫材共同研发的第二款阿尔茨海默症治疗药物。第一款就是去年获批上市且争议不断的Aducanumab。Lecanemab是一种抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，能与Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。

       在11月29日公布的Lecanemab用于治疗AD引发的轻度认知障碍 (MCI) 的III期Clarity AD临床研究中，共纳入1795例早期AD患者，按1:1的比例随机接受安慰剂或Lecanemab。

       结果表明，与安慰剂相比，lecanemab治疗组患者CDR-SB（量化痴呆症状的各种严重程度）下降减少了27%。在意向治疗（ITT）人群的分析中评分差异值为-0.451（p=0.00005）。在治疗6个月时，与安慰剂相比，lecanemab治疗组的CDR-SB就表现出具有高度统计学意义的变化（p<0.01）。

       安全性方面，Lecanemab治疗组出现了6例死亡，安慰剂组出现了7例死亡；Lecanemab治疗组14.0%的患者发生了严重不良事件，安慰剂组11.3%的患者发生了严重不良事件。

       自从渤健首 款阿尔茨海默症药品Aduhelm经历众多争议上市后，其经历了限制使用、销售业绩惨淡、团队解散等一系列负面事件。今年5月，其CEO冯纳玺（Michel Vounatsos）宣布离职。11月中旬，新任CEO魏巴赫加入渤健。魏巴赫曾担任赛诺菲的全球CEO六年。离开赛诺菲后，魏巴赫在多个生物技术委员会任职。

       在渤健低谷期加入进来，魏巴赫能否肩负起渤健转危为安的重任，能否带领渤健走出因Aduhelm商业化不佳而导致的困境，值得期待。尽管Aduhelm商业化不佳，但对后续AD产品，业界仍保持谨慎乐观的态度。不过距离治疗AD的产品达到理想商业化目标，还有很长的路需要走。

       参考来源：

       1.Lilly shares positive donanemab date in first active comparator study in early symptomatic Alzheimer's disease.

       2.Biogen-Lilly Solidly in the Lead After Roche's Alzheimer's Drug Misses in Phase III.

       3.Biogen terminates an Aduhelm study no thanks to restricted Medicare coverage；Fierce Pharma.