1月17日，NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib/依折麦布组合作为高强度他汀类药物治疗辅助用药的II期ROSE2研究取得积极结果。

       Obicetrapib是一款胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，可降低血清载脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），目前正在被开发用于靠他汀类药物病情控制不佳的动脉粥样硬化性心血管疾病/家族性高胆固醇血症（ASCVD/FH）患者。

       理想降脂靶点——CETP

       目前全球范围内，心血管疾病（CVD）每年可导致超过1700万人死亡，且有逐年上升的趋势。全球约1亿人正在通过降脂疗法（他汀类药物）来治疗CVD。通常情况下患者对于他汀类药物耐受良好，但仍有9%的患者在使用该类药物时，会因为不良反应终止他汀类药物的治疗，进而增加急性心血管事件的风险。

       那么除了他汀类药物，市面上有没有其他选择呢？答案是肯定的。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9 (PCSK9)抑制剂可作为他汀类药物的替代品，不过其优势并不明显，且价格昂贵。因此，新的临床疗法有待开发。

         科研人员之所以关注CETP是基于一项流行病学研究。1990年11月《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇论文 [1]，报道了一个日本家族中家庭成员由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，从而导致体内HDL水平升高，而且没有证据显示具有该基因缺陷的家族成员会过早罹患动脉粥样硬化。

       先前诸多研究已发现血浆中LDL-C含量升高是诱发CVD的危险因素。已有研究证明降低LDL-C含量可以减小心肌梗塞的死亡风险，且临床风险的降低与LDL-C水平的降低成线性关系。

       CETP作为血浆中的一种糖蛋白，主要由肝 脏分泌，进入循环系统后可以结合HDL颗粒，能够把胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）转移到低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白 (VLDL)，并交换甘油三酯，从而在调节血浆HDL水平方面发挥重要作用，高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，CETP抑制剂被认为是冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一。

       A: CETP在脂质代谢中的作用；B: CETP抑制剂的作用（来源：NewAmsterdamPharma官网）

       因临床疗效不佳，巨头相继折戟的CETP抑制剂

       尽管CETP被认为是心血管疾病较理想的治疗靶点，但是CETP抑制剂的研发进程并不顺利。辉瑞、礼来、默沙东等制药巨头纷纷折戟该领域。

       作为CETP抑制剂领域的开拓者，辉瑞曾对其自主研发的CETP抑制剂——torcetrapib寄予厚望，一度被认为是重磅炸 弹立普妥（他汀类药物）的继任者。

       不过在2006年底，辉瑞宣布的III期临床研究结果显示，torcetrapib联用立普妥治疗组出现了比对照组更高的死亡率（82 vs 51），临床试验失败。出现这一结果的原因可能是由于药物的脱靶效应导致了血压升高和电解质水平的变化。就这样，辉瑞历经15年的大临床开发项目宣告失败。辉瑞在这个临床试验中前后投入近8亿美金，是当时整个制药行业中最贵的临床项目之一，最终还是没有胜利。

       后来接连失败的还有罗氏的dalcetrapib、礼来的evacetrapib和默沙东的anacetrapib，皆因临床获益不显著。

       2012年5月，罗氏提前终止了dalcetrapib一项有15000人参与的大型dal-OUTCOMES研究，主要原因是dalcetrapib在预后试验中疗效不足。

       2015年，礼来宣布放弃evacetrapib的开发，原因是在有超过12000例患者参与的大型ACCELERATE III期研究中对冠心病患者未表现出充分的有效性。

       2017年，默沙东默沙东宣布REVEAL 研究到达主要终点，anacetrapib相比安慰剂相比可显著降低高风险患者发生主要冠状动脉事件（冠状动脉死亡、心肌梗死等）的风险。在安全性方面，REVEAL 研究的数据与之前的研究结果一致，包括anacetrapib会在脂肪组织蓄积等。虽然研究达到了主要终点，但最终由于疗效不显著，默沙东选择放弃申请Anacetrapib上市。

       Obicetrapib的临床价值

       2015年，安进斥资15.5亿美元收购Dezima Pharma，将Obicetrapib纳入囊中。尽管之前Obicetrapib的临床研究已取得积极数据，但受默沙东Anacetrapib的影响，安进于2017年暂停了Obicetrapib的开发。

       2020年，NewAmsterdam从安进手中收购了obicetrapib，这是一款口服选择性CETP抑制剂，主要作为饮食和最大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗手段，用于治疗需要额外降低LDL-C的家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。

       刚刚公开的名为ROSE2的临床研究，是一项安慰剂对照、双盲、随机II期研究，旨在评估obicetrapib/依折麦布组合作为高强度他汀类药物治疗的辅助用药的疗效、安全性和耐受性。

       研究共纳入119例患者，在他汀类药物基础上，随机分配接受obicetrapib+依折麦布联合治疗、obicetrapib（10mg）单药或安慰剂治疗。结果显示，接受联合治疗的患者中位LDL-C水平降低了59%，而安慰剂组该数值只有6%，达到了主要终点（p<0.0001）。此外，obicetrapib和依折麦布联合治疗组具有良好的耐受性和安全性。IIb期ROSE研究中，obicetrapib 组LDL-C水平较基线降低了51%，并且无药物相关以及治疗期间引发的不良事件。

       New Amsterdam表示，公司目前正在进行两项III期关键试验BROADWAY和BROOKLYN，拟进一步探索obicetrapib作为最大耐受降脂辅助疗法的临床表现。另外，去年3月份，CDE官网公示，obicetrapib获得临床试验默示许可，拟作为饮食和最大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗，用于治疗需要额外降低LDL-C的家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。

       心血管疾病仍然是全球伤残调整寿命年的主要原因，数以千万计的患者正在试图用现有疗法达到降低LDL-C的目标，这表明了患者对新型药物的迫切需求。基于obicetrapib II期研究的积极结果，obicetrapib未来很可能会成为全球血脂异常治疗选择中的重要组成部分。而CETP赛道的热度也将重新点燃。

       参考来源：

       1.NewAmsterdam Pharma Completes $196M (€160M) Series A Funding for Comprehensive Phase 3 Development Program.

       2.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation. 2004;110(2):227-239.

       3.Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering. Medscape. November 24, 2021.

       4.Merck Abandons Plans to Pursue Anacetrapib - Medscape - Oct 12, 2017.