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CETP抑制剂研发多坎坷,安进已放弃的obicetrapib能否绝境重生?

https://www.cphi.cn   2022-04-12 11:11 来源:CPhI制药在线 作者:忆

日前,NewAmsterdam Pharma B.V.「obicetrapib片」在国内获批临床,适应症为:作为饮食和最 大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗,用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的家族性杂合子高胆固醇血症(HeFH)或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的成人患者。

药物

       日前,NewAmsterdam Pharma B.V.「obicetrapib片」在国内获批临床,适应症为:作为饮食和最 大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗,用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的家族性杂合子高胆固醇血症(HeFH)或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的成人患者。

       据公开资料,obicetrapib 是NewAmsterdam Pharma从安进获得的一款胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂,可在体内靶向载脂蛋白B(ApoB)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c),被开发用于降低LDL-c和预防主要不良心血管事件。此前公布的一项2a期临床试验TULIP结果表明:在364名轻度血脂异常患者中,无论作为单药治疗,或与他汀类药物联合治疗,obicetrapib均表现出良好的耐受性,可有效降低患者的LDL-c。

       2021年7月,NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib作为高强度他汀类药物辅助治疗的随机双盲、安慰剂对照、剂量递增2b期临床试验ROSE也取得积极结果:作为高强度他汀类药物(HIS)的辅助治疗,obicetrapib显著降低患者的LDL-c,而且具有良好的安全性与耐受性。

       具体数据为:为期8周的治疗结束后,安慰剂组、5 mg和10mg obicetrapib治疗组患者的LDL-c分别平均降低了7%、42%和51%。此外,5 mg obicetrapib组和10 mg obicetrapib组患者平均载脂蛋白A-I(APOA1)水平分别增加了45%和48%。安全性方面,安慰剂组不良事件发生率为47.5%(19/40),5 mg obicetrapib 组为32.5%(13/40),10 mg obicetrapib组为20%(8/40。而且,两治疗组均无严重不良事件发生,而安慰剂组则发生两例严重不良事件。

       胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种肝 脏合成的血浆糖蛋白,进入循环系统后可以结合高密度脂蛋白 (HDL)颗粒,能够介导胆固醇酯由HDL向低密度脂蛋白 (LDL)以及极低密度脂蛋白 (VLDL)转移,从而影响不同脂蛋白中胆固醇的含量。而CETP抑制剂因升高HDL-C水平效果显著,曾成为各大药企研发抗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)药物的热门靶点。

       然而,前期CETP抑制剂的研发并不顺利,辉瑞的torcetrapib、罗氏的dalcetrapib以及礼来的evacetrapib曾先后折戟。其中辉瑞由于III期临床试验ILLUMINATE中torcetrapib/阿托伐他汀联用组死亡人数明显高于对照组,2006年宣布放弃torcetrapib项目,而当时该项目研发已经历经了15年,研发投入资金超过8亿美元。罗氏由于III期临床试验dal-OUTCOMES中dalcetrapib在提高HDL-C方面缺乏疗效于2012年放弃dalcetrapib项目。礼来于2015年停止evacetrapib项目开发,而这一决定是由于III期临床试验CVOT的期中分析显示evacetrapib很难达到试验临床终点。

       默沙东、安进是CETP抑制剂领域的逆行者。在面对辉瑞、罗氏和礼来惨遭失败的境遇下,2015年11月默沙东在专门组织专家对anacetrapib的现有数据进行分析后决定将anacetrapib推进III期临床。2017年6月,默沙东宣布III临床试验HPS3-REVEAL研究取得阳性结果:经过中位随访4.1年,anacetrapib组患者主要终点事件发生率与安慰剂组相比显著降低(10.8% vs 11.8%),达到主要终点。但由于anacetrapib仅降低9%的心血管事件风险无法与疗效更确切的PCSK-9抑制剂同台竞争,默沙东于2017年10月宣布放弃该药的上市申请。

       安进于2015年9月斥资15.5亿美元收购Dezima Pharma获得obicetrapib,即TA-8995。不过可能受默沙东anacetrapib影响,安进在2017Q3季报中表示暂停obicetrapib的开发。2020年8月,NewAmsterdam Pharma 又从安进获得obicetrapib。而obicetrapib公布的最新临床试验结果或许可以重新点燃企业对CETP抑制剂的研发热情。

       不过,在降脂药物领域,CETP抑制剂面临着—新崛起的竞争对手——PCSK9抑制剂。PCSK9,即前蛋白转化酶枯草溶菌素9,是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝 脏产生,通过与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,血浆LDL-C水平升高。目前,全球已经批准3款PCSK9抑制剂,即安进的Repatha(evolocumab)、赛诺菲/再生元的Praluent(alirocumab)和诺华的Leqvio(inclisiran)。

       ➢ Repatha是全球批准的首 款PCSK9抑制剂,它是一种人单克隆免疫球蛋白G2(IgG2),2015年7月获欧盟批准用于治疗原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型高脂血症,以及纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。在美国,Repatha获得多个监管批准:用于家族性高血脂症和需要附加治疗的高危动脉硬化患者(2015/08);降低伴有心血管疾病的成人患者的心脏病发作(心肌梗死)、卒中和行冠状动脉重建术的风险,以及单独或联合其他降血脂药物(比如他汀类)作为饮食控制的辅助疗法,用于治疗原发性高脂血症患者,以降低其低密度脂蛋白胆固醇的水平(2017/11);作为饮食调整和他汀类药物的附加治疗手段,用于治疗10岁及以上患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的儿童患者,降低患者体内的坏胆固醇含量(2021/09)。

       ➢ Praluent也是一款PSCK9靶向单抗,于2015年7月获批,目前已获得3项监管批准:辅助饮食及最 大耐受剂量的他汀类药物,用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)成人患者(2015/07);用于患有心血管(CV)疾病的成人患者,降低心脏病发作、中风、需要住院治疗的不稳定性心绞痛的风险(2019/04);成人纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)(2021/04)。

       ➢ Leqvio是一款小干扰RNA(siRNA)药物,利用人体RNA干扰的自然过程,与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝 脏产生PCSK9蛋白,从而增强肝 脏从血液中清除LDL-C的能力,并实现降低LDL-C水平。2020年12月,Leqvio被EMA批准用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常,具体适应症为:1)联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法,用于治疗接受最 大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者;2)联合其他降脂疗法,用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。

       据公司财报,2021年Repatha已进入重磅产品行列,销售额高达11.17亿美元。Praluent 2021年销售额为4.211亿美元+2.18亿欧元。而诺华Leqvio 2021年销售额为0.12亿美元。此外,目前全球还有多达80余款在研PSCK9抑制剂。

       整体来看,CETP抑制剂在降脂药物领域还有很长的路要走,不仅要翻越安全性、疗效两座大山,还要考虑如何在竞争激烈的降脂药物领占据一席之地。

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