近日，罗氏格罗菲妥单抗（Glofitamab）在华上市申请获NMPA受理，拟用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵膈大B细胞淋巴瘤成人患者。

       大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常见的血液瘤类型之一。DLBCL是大B细胞淋巴瘤的一种亚型，其一线治疗方案为R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。虽然许多患者对一线治疗有反应，但仍有40%的患者在接受一线治疗后复发，亟需新的治疗选择。

       罗氏布局两款CD20/CD3双特异性抗体

       Glofitamab是罗氏研发的一款2:1型CD20/CD3靶向的T细胞双特异性抗体，即含有2个Fab臂用于结合B细胞上的CD20（CD20是一种在大多数B细胞恶性肿瘤中表达的B细胞表面蛋白），以及1个Fab臂用于结合T细胞上的CD3（CD3是T细胞表面受体的一个组成部分），这样Glofitamab能够很好地募集T细胞并引导其参与消除恶性B细胞。为了延长半衰期，罗氏为Glofitamab设计了一个Fc区域，来取消FcγRs和C1q的结合，同时保持FcRn的结合，起到延长半衰期的效果。

       在一项名为NP30179的I/II期研究中，证明了Glofitamab的疗效和安全性。研究共纳入155例DLBCL患者，结果显示，40.0%（62/155）的患者实现完全缓解（CR），51.6%（80/155）的患者实现客观缓解（OR，包括CR和部分缓解）。在实现CR的患者中，73.1%的患者在治疗结束后12个月仍然保持缓解。中位缓解持续时间为18.4个月。

       最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），通常为1/2级。

       除Glofitamab外，罗氏还开发了另一款CD20/CD3双抗Mosunetuzumab（Lunsumio）。于去年获欧盟批准上市，用于治疗至少接受过2种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Mosunetuzumab的作用机制是锁定恶性B细胞上的CD20标记物和T细胞上的CD3蛋白，使免疫杀伤细胞更接近癌细胞从而杀死癌细胞。

       根据最新披露的数据，Mosunetuzumab在接受过多种先前治疗的FL患者中诱导了高完全反应率，并且具有良好的耐受性。具体来说，中位随访 18.3 个月后，中位缓解持续时间（mDoR）为 22.8 个月，CR为 60%（n=54/90），客观缓解率（ORR）为 80% (n = 72/90)。

       最常见的不良事件是CRS（39%），大部分为2级，并在治疗结束时消退。

       作为一款治疗效果优异、颇有前景的双抗，国内CD20/CD3双抗进展如何呢？

       国内CD20/CD3双抗研发格局

       目前，CD20/CD3双抗研发仍处于早期阶段。国内进入临床阶段的不多，其中嘉和生物的GB261进度靠前。

       国内部分CD20/CD3双抗研发进展（公开资料）

       嘉和生物的GB261最初是由AB Studio公司通过高低双抗平台设计的，后由嘉和生物进一步开发。在CD20/CD3双抗研发过程中，CD3抗体与抗原的亲和力是研发重点。这是因为若亲和力太强，则会过度激活T细胞，导致CRS的发生；若亲和力太弱，则治疗效果会大打折扣。

       在试验设计中，GB261采用共同轻链形式，重链之间以ETYY（KIH加强形式）类技术避免错配。通过在利妥昔单抗单侧VH中用CD3单抗的抗原结合氨基酸取代原CD20结合氨基酸并适当调整CD3的抗原结合力，获得了高CD20亲和力及超低CD3亲和力的双抗。该双抗在保留T 细胞有效活化的基础上，降低了细胞因子风暴的发生。

       在体外试验中，和临床阶段的标靶双抗相比，GB261显示了很好的安全性和有效性的平衡，细胞因子的释放远低于在临床阶段的同类双抗，可以显著抑制对利妥昔单抗耐药的癌细胞增殖。此外，GB261只针对肿瘤细胞弱化了与CD3的亲和力，同时保留了IgG1Fc效应功能。

       爱思迈 生物的EX103是利用ExMab双抗技术平台开发，该平台利用蛋白质工程技术将两个不同的特异性抗体分子融合在一起，使其形成免疫原性很低的稳定药物实体。该平台通过改造Fc、Fab区域，使两种不同特异性的抗体形成异源二聚体，解决了轻链与重链错配问题。与国外同类在研分子相比，EX103具有更好的疗效及安全性，CRS释放水平仅为同类分子的六分之一，2021年，EX103在国内获得药物临床试验批件，目前处于I期临床阶段。

       正大天晴、药明生物的TQB2825由药明生物研发，采用其WuXiBody双抗技术平台构建。其中CD3抗体来自杂交瘤，CD20抗体序列来自奥法木单抗或利妥昔单抗。TQB2825临床试验申请于2021年7月获CDE默示许可，拟用于CD20阳性血液瘤的治疗。

       康诺亚、诺诚健华的CM355使用新型T细胞重定向(nTCE)双特异性抗体平台研发，能够特异性结合CD20阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，用于治疗CD20阳性B细胞血液瘤。2021年，CM355在国内获得临床试验批件，并于2022年1月在国内完成首例患者给药，拟用于CD20阳性血液瘤的治疗。临床前数据表明，CM355与其他同类产品相比，具有更强的TDCC活性和可控的安全性。

       另外，美国再生元公司使用其Veloci-Bi双特异性抗体平台开发的一款CD20/CD3双抗Odronextamab，目前已完成II期临床研究。国内再鼎医药于2020年斥资1.9亿美元引进Odronextamab，获得其在大中华区的开发权益。在名为ELM-1的临床研究中，odronextamab在既往接受≥2线治疗的DLBCL患者中表现出令人鼓舞的活性。结果显示，接受剂量≥80mg odronextamab治疗的DLBCL患者的ORR为53%，CR率为53%。12个月时持续缓解率为88%。

       CD20/CD3作为理想的肿瘤治疗靶点，吸引了国内外众多药企布局。CD20/CD3双抗的研发不仅能获得资本青睐，更是满足患者需求的结果。和很多创新药研发一样，只有以临床需求为导向，CD20/CD3双抗的研发才能更好发展。

       参考来源：

       1. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608.

       2. Won-Seog Kim, Tae Min Kim, Seok-Goo Cho, et al. Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory （R/R） Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）: Results from a Prespecified Analysis of the Pivotal Phase II Study ELM-2. 2022 ASH. Abstract#444.

       3. Cheah CY, Bartlett NL, Assouline S, et al; Mosunetuzumab Retreatment Is Effective And Well-Tolerated In Patients With Relapsed Or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1124.

       4. Morschhauser F, Bishton M, Eyre TA, et al. Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide Has a Manageable Safety Profile and Encouraging Activity in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib Study. ASH 2021 Oral 129.