最近两日，中国传统Big Pharma很忙。2月13日，老牌药企石药集团发布公告，其子公司巨石生物与美国 Corbus公司签订协议，石药集团拟以总额 6.925 亿美元将其在研抗体偶联药物（ADC）SYS6002 授权给Corbus公司。

       根据协议条款，Corbus公司将获得SYS6002 在美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、挪威及瑞士等国家或地区的开发及商业化独家授权。巨石生物将获得750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。同时，巨石生物将保留SYS6002 在全球其他市场的所有权利。

       2月12日，老牌药企恒瑞医药宣布，已与美国Treeline Biosciences签订协议，将抗肿瘤药物SHR2554授权许可给Treeline公司。根据协议条款，Treeline 公司将向恒瑞支付 1100 万美元的首付款。同时，根据开发进展，Treeline需向恒瑞支付累计不超过4500万美元的开发里程碑款。另从SHR2554启动商业化销售开始，Treeline公司将向恒瑞支付累计不超过6.5亿美元的销售里程碑款。

       两天两项上亿美元交易达成，这两款药物有何独特之处？

       据悉，巨石生物的SYS6002 是一款重组人源化抗Nectin-4 ADC。Nectin-4能促进肿瘤生长、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移等，其在健康成人组织中的表达量非常低，但是在多种类型癌症中，如膀胱癌、三阴性乳腺癌、肺癌等肿瘤组织中，Nectin-4具有较高的表达量。因此，Nectin-4已成为治疗各种癌症的潜力靶点。

       根据巨石生物公告，SYS6002通过采用该公司专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少全身暴露量而将副作用降低。通过独特的设计，SYS6002具有均匀的药物抗体比率（DAR）分布，能够提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更高的安全性及疗效。

       恒瑞的SHR2554则是一款新型、高效、选择性的口服组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH2）抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性，达到肿瘤抑制作用。今年1月，SHR2554被NMPA纳入突破性疗法。

       据恒瑞公开资料，截至目前，SHR2554已投入研发费用约8938万元人民币。目前其同类产品还有Epizyme的Tazverik、辉瑞的PF-06821497、第一三共的valemetostat和Constellation的CPI-0209。

       那么SHR2554的疗效如何呢？2022年7月，SHR2554的I期临床研究成果发表在《柳叶刀·血液学》杂志上，结果显示，在复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展现出良好的抗肿瘤活性。

       中国创新药迎来"出海"热潮，合作对象趋于多元化

       "对外授权交易"通过与海外药企的合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，提升国产创新药知名度，拓展销售渠道，并获得丰厚的现金流回报。因此，一直以来，出海都是国内药企的目标。以往，实力强大的跨国药企往往是不少国内药企出海的对象。如科伦药业子公司科伦博泰将7款ADC药物的全球或部分市场权益授权给默沙东；和黄医药与武田制药达成呋喹替尼中国地区以外开发及商业化协议等。

       如今，从市场来看，国外Biotech正在成为国内药企出海的合作对象。就拿本次两项交易来说，与巨石生物合作的Corbus公司成立于2009年，是一家专注于罕见慢性的严重炎症或纤维化相关的疾病的临床阶段药物研发的公司，目前市值仅2000万美金、账上现金余额6000万美金。公司虽然体量较小，现金流不大，但公司有"大佬"坐镇。Corbus的创始人此前曾担任Celsus Therapeutics的总裁兼联合创始人，Celsus是纳斯达克上市公司；Corbus的CSO此前曾担任武田制药副总裁兼肿瘤学全球项目负责人。

       Corbus公司目前专注于开发针对炎症、纤维化、代谢和免疫肿瘤的新药，其目前的管道包括激活或抑制内源性大 麻 素系统的小分子和阻断TGFβ激活的抗整合素单克隆抗体等。Corbus表示，携手合作伙伴能够显著提高开发和商业化能力，本次收购SYS6002能够扩大免疫肿瘤管道，是其战略布局的第一步。

       与恒瑞合作的Treeline创立于2021年，它是由来自诺华生物医学研究所的前肿瘤全球负责人、礼来子公司Loxo Oncology前CEO及创始人联合创办的公司。研发人员背景广泛，覆盖化学、结构生物学、蛋白科学和计算机生物学等，可以说是"大拿"云集。

       日前根据毕马威发布的《中国药企出海白皮书》，2020年中国创新药全年出海数量为39家，本土与海外药企的跨境交易累计271起，五年内实现增长300%。可以预测，2023年将是中国创新药出海的"爆发年"。目前来看，中国创新药出海的标的已呈现多元化，无论是跨国MNC还是海外Biotech，都表现出了对中国创新药的肯定。License-out逐渐成为国内药企快速走向全球化的重要途径，对于恒瑞等传统Big Pharma来说，也是如此。不过，BD交易的落定只是开始，后续还要面对临床试验、药物获批上市、商业化等一系列难题，对于国内创新药企来说，一定要谨慎理性对待。

       参考来源：

       1. 恒瑞、石药公告；

       2. 医麦客，《石药ADC再次出海，浅析国内ADC研发格局与出海优势》；

       3. Fang-Fei Shao et al, The functions of EZH2 in immune cells: Principles for novel immunotherapies, J Leukoc Biol . 2020 Oct 11.