近日，欧盟委员会批准了CSL Behring 基于 AAV5 的基因疗法 HemgenIX ，用于治疗重度和中重度 B 型血友病且无接受过因子 IX 抑制剂治疗的成年患者。

       全球首 款血友病基因治疗药物

       2022年11月22日，CSL Behring的HemgenIX经FDA批准上市，用于治疗18岁及以上的B型血友病患者。这款药物是全球首 款血友病基因治疗药物，定价为350万美元，刷新了世界上最昂贵治疗方法的记录。

       据报道，HemgenIX基因疗法是一种基于腺相关病毒载体的一次性基因疗法，由一个携带凝血因子IX基因的病毒载体组成，通过静脉给药后，该基因可在肝 脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的。

       根据公开的临床实验数据，受试者在接受治疗的18个月后仍能稳定表达凝血因子IX，患者的年平均出血率下降了54%，接受一次注射后，大约94%的受试者可以免除后续的凝血因子注射。?

       与现有的小分子化药、抗体药物不同，HemgenIX属于核酸药物的范畴，这类药物不再局限于某些特定位点的蛋白质，成药性更高，代表了未来药物开发的方向。然而，就目前的价格而言，这种疗法的适用范围太小，难以惠及到绝大多数的患者。

       血友病的替代治疗

       血友病是一种罕见的隐性遗传性出血性疾病，可分为A型血友病和B型血友病两种类型，均由相应的凝血因子基因突变引起。患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。其中，B型血友病系由凝血因子IX缺乏导致。这类患者的血小板无法凝集，时刻面临着极高的出血风险，临床表现为关节、肌肉和深部组织出血，以及胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等，严重者可危及生命。

       根据《血友病治疗中国指南（2020年版）》的内容，替代治疗是目前血友病患者的主要治疗方式，其中人基因重组凝血因子IX制剂是血友病B患者的替代治疗首选。通过输注凝血因子，可使B型血友病患者体内的凝血因子IX保持在一定水平，降低患者出血的风险。

       不同形式来源的凝血因子IX制剂

       目前，除了开篇提到的基因疗法 HemgenIX之外，B型血友病的替代治疗药物还包括了人 凝 血 酶原复合物、人凝血因子IX、人基因重组凝血因子IX。

       ►人 凝 血 酶原复合物

       人 凝 血 酶原复合物是凝血因子II、VII、IX、X这4种凝血因子的复合物，系由原料血浆经过分离、纯化及病毒灭活等生产工艺环节制备而成。

       临床上，人 凝 血 酶原复合物的适应症包括了B型血友病患者的替代治疗、A型血友病患者的旁路替代治疗等。其中，2021年版医保药品目录覆盖了适应症B型血友病或伴有凝血因子VII抑制物的血友病患。

       参照人 凝 血 酶原复合物使用说明书，乙型血友病患者预防自发性出血时的需求为 20~40IU/kg（每周一次），目前国内人 凝 血 酶原复合物的生产厂家有华兰生物、泰邦生物及天坛生物等。

       ►人凝血因子IX

       2月20日，中国国家药监局官网公示，四川远大蜀阳药业申报的人凝血因子IX上市申请获得批准，获批的适应症为用于预防和治疗人凝血因子IX缺乏症（血友病B）导致的出血。

       该产品也是由原料血浆制备而成的。与人 凝 血 酶原复合物相比，人凝血因子IX只含有一种凝血因子，在用于B型血友病的替代治疗时，安全性更高。

       除了四川远大蜀阳之外，国内获批上市的血源性凝血因子IX 还有泰邦生物的泰九安。

       ►人基因重组凝血因子IX

       重组人凝血因子 IX 是一种以重组 DNA 技术生产的纯化蛋白，其初级氨基酸序列与血浆源性因子 IX Ala148等位基因型一致，可暂时性替代缺失的有效凝血所需的凝血因子 IX。

       目前，国内已获批上市的产品包括了赛诺菲旗下的赛玖凝、辉瑞的贝赋等。

       与血浆来源的人 凝 血 酶原复合物、人凝血因子 IX 产品相比，重组产品没有原料来源的限制，产能供应扩张较为迅速，同时制造成本相对低廉，未来待国产产品上市之后有望大大降低患者的使用费用。