2月9日，上海信致医药科技有限公司/上海勉亦生物科技有限公司1类新药「BBM-H803注射液」的临床试验申请获CDE受理。

       BBM-H803注射液是信念医药拥有自主知识产权的AAV基因治疗药物，通过静脉给药将人凝血因子 Ⅷ（FⅧ）基因导入血友病A患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到"一次治疗、长期有效"的治疗及预防出血效果。2022年12月，该药被FDA授予孤儿药认定（ODD），用于治疗血友病A。

       信念医药专注于开发以AAV为载体的创新型基因疗法，其另一款血友病基因疗法BBM-H901于2022年8月被FDA授予治疗血友病B的孤儿药认定，被CDE纳入突破性治疗品种。

       BBM-H901通过静脉给药将人凝血因子IX（FIX）基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到"一次治疗、长期有效"的治疗及预防出血效果。值得一提的是，BBM-H901设计有两个创新之处：（1）采用人肝 脏靶向性AAV衣壳，使得该药能够高效感染肝细胞，大大缩短药物在血液中的驻留时间，降低衣壳产生的免疫反应；（2）采用创新性的表达盒，该表达盒利用迷你肝特异启动子驱动FIX-padua的高效表达优势。

       已有临床研究数据显示：BBM-H901具有良好的安全性和有效性，经其治疗后患者年化出血率（ABR）显著降低，体内凝血因子水平显著提高并长期稳定表达，安全性良好，没有报告任何严重不良事件。

       关于血友病及其治疗现状

       血友病是一种因先天性凝血因子缺乏所致的遗传性出血性疾病。根据所缺乏凝血因子基因的不同，血友病可分为A型（凝血因子Ⅷ）、B型（凝血因子Ⅸ）和C型（凝血因子Ⅺ）。其中A型和B型血友病为伴X染色体隐形遗传病，患病人群以男性居多，C型血友病为常染色体不完全隐形遗传病。A型血友病患者占总体的85%左右，B型患者比例次之，C型最少。

       预防和按需使用凝血因子替代疗法是血友病的标准临床治疗，患者需要终生反复注射血浆源性或重组凝血因子以维持凝血功能。然而，凝血因子替代疗法存在较大的局限性，如定期输注的负担、成本负担、抑制性抗体以及在许多国家的可用性有限等。

       基因疗法：血友病治疗新选择

       基因疗法通过外源载体补充内源缺失的基因，使其长期表达，是针对基因缺失疾病的有效方法。目前全球监管机构已批准两款血友病基因疗法，即BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）和uniQure/CSL Behring的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec-drlb）。不过，这两款药物价格昂贵。据悉Roctavian定价为150万美元，Hemgenix定价350万美元，其中Hemgenix已取代SMA基因疗法Zolgensma（212.5万美元）和β-地中海贫血症基因Zynteglo（280万美元）成为全球最贵药物。

       • Roctavian是一款 AA5 基因疗法，通过 AAV5 将编码凝血因子 VIII 基因的功能性拷贝递送到患者体内，从而帮助患者恢复自身凝血因子 VIII 生产能力，减少持续预防性治疗需求，有潜力使患者实现一次性治疗的效果。2022年8月，欧盟委员会（EC）有条件批准该药上市，用于治疗无 FVIII 因子抑制剂史且 AAV5 抗体阴性的严重血友病 A 成人患者。

       • Hemgenix是一种一次性基因疗法，由携带凝血因子IX Padua变体（FIX-Padua）的AAV5载体组成，可以在肝 脏中的靶细胞上表达该基因，生成比正常情况下活跃5-8倍的IX蛋白，增加并稳定血液IX因子水平，从而限制异常出血。2022年11月，该药被FDA批准用于治疗18岁及以上血友病B患者。

       此外，目前全球还有多款在研血友病基因疗法进入临床试验阶段，详见下表。其中多款SPK-8011、SB-525和SPK-9001进展较快，目前已进入3期临床。

       • ASC618是一款AAV基因治疗，携带密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因和最小长度的肝 脏特异性启动子，能够内源性产生因子VIII，从而治疗A型血友病。临床前研究显示：在显著低于其他A型血友病基因治疗的剂量下，ASC618仍能够产生足够的因子VIII水平。2022年3月，ASC618被FDA授予的快速通道认证。

       • SPK-8016借助人工构建的AAV载体，在体内表达可抑制凝血因子VIII抑制性抗体的蛋白，从而有望中和抑制性抗体、提高患者体内的凝血因子VIII水平或活性，恢复正常的凝血途径。已公布的1/2期临床试验结果显示：在15到18个月的随访时间中，接受SPK-8016单次静脉注射患者的年输液率（AIR）降低了98％，年出血率(ABR)降低了85％。

       • SPK-8011是一种使用Spark200衣壳且含有密码子优化的人源因子VIII基因的新型生物工程AAV载体。它可以更有效地转导人肝细胞，并表达密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因，内源性产生因子VIII，用于治疗A型血友病。ISTH 2021会议上公布的1/2期临床试验结果显示：在接受SPK-8011治疗的18例患者中，有16例患者维持持久的凝血因子VIII表达；患者的年出血率（ABR）下降91.2%，每年因子VIII输注率下降97%。

       • SB-525是一款基于重组AAV2/6载体的基因疗法，由Sangamo与辉瑞共同开发。它的设计对肝 脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及polyA和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝 脏特异性因子VIII蛋白的表达。2019年公布的数据显示，SB-525能够针对A型血友病患者快速起效。

       • BAY2599023是一种基于非复制性AAV血清型hu37的载体，其中包含一条编码B结构域中缺失FVIII的单链DNA基因组，它通常在优化的肝 脏特异性启动子和增强子的组合控制下进行转基因表达。2019年ASH年会上公布的1/2期临床试验结果显示：该药能够安全有效地提高FVIII的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。

       • TAK-754是一种改良的血清型AAV8，其载有优化密码子的B结构域缺失的凝血FVIII，带有肝 脏特异启动子的转基因。其在重型血友病A患者中正在进行的1/2期安全性和剂量递增试验的研究结果显示：4例先前接受FVIII预防治疗的A型血友病患者，接受静脉注射TAK-754，在≥10个月的随访期内，未发现药物的注射反应，FVIII抑制物或血栓形成。

       • SPK-9001（fidanacogene elaparvovec）是一种新型研究性载体，含有生物工程AAV衣壳(蛋白外壳)和高活性人凝血FIX基因。2022年12月，该药治疗中重度至重度血友病B成年男性的3期临床研究BENEGENE-2达到主要终点：该药输注后总出血的年化出血率(ABR)与作为常规护理一部分的凝血因子IX(FIX)预防方案相比，具有非劣效性和优效性。

       • SB-FIX是首 个使用ZFN基因编辑技术的基因疗法，其使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，在肝细胞DNA中插入FIX基因的修正拷贝，该拷贝控制FIX的产生。SB-FIX的设计目标是将FIX基因永 久 地和精确地整合到DNA中。通过改变DNA序列，该疗法可以让B型血友病患者制造自己的IX因子蛋白。

       • FLT180a借助AAV2/8，将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使产生凝血因子IX。据悉，FLT180a在B型血友病患者中达到了具有临床意义且持久的FIX活性水平，其中5-9.75e11vg/kg的剂量将会在重型B型血友病患者体内产生持续、正常的FIX活性水平。

       • ZS801是至善唯新拥有自主知识产权的rAAV基因治疗药物，其药物设计采用至善唯新拥有完全自主知识产权的核心序列和高效基因表达盒，其中核心序列为至善唯新联合国内知名医疗机构自主开发的原创药物靶标，药效比肩国外品种。

       据Frost & Sullivan统计数据，全球血友病市场规模已超过100亿美元，预计2025年将超过151亿美元。而基因疗法有望凭借自身优势，成为继凝血因子替代疗法之后，血友病患者治疗的新选择。业界非常看好基因疗法在血友病领域的市场潜力，据Coherent Market Insights发表的最新报告估计，血友病基因治疗市场将在2026年超过7.8亿美元，2018年至2026年的年复合增长率（CAGR）高达56.0%。不过基因疗法要想在血友病领域打开市场，定价也至关重要。