8月16日，CDE官网显示，上海信致医药科技有限公司「BBM-H901注射液」拟纳入突破性治疗品种，用于预防血友病B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症）成年男性患者出血。

       血友病B是一种X染色体隐性遗传疾病，由凝血因子IX（FIX）基因缺陷引起，患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。根据血液中FIX的水平，血友病B可分为轻度、中度和重度。目前，血友病B的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、FIX浓缩物和重组FIX制品等，但部分患者长期注射凝血因子IX会导致体内出现凝血因子抑制物，以致凝血因子失活，并诱发更严重的出血事件。因此，长期输注凝血因子IX不仅可能引起严重不良反应，而且给患者造成很大的经济负担。

       BBM-H901是信念医药全资子公司信致医药自主研发的一款AAV基因治疗药物，通过静脉给药将人凝血因子IX基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到"一次给药、长期有效"的治疗及预防出血效果。该药物的设计采用了拥有完全自主知识产权的肝靶向性血清型和高效基因表达盒，运用公司自主开发的无血清悬浮培养和层析工艺进行符合GMP要求的药物生产，具有表达效果好、产量高、安全性强的特点。

       BBM-H901是国内最早开展临床试验的AAV基因疗法之一。临床研究数据显示：该药具有良好的安全性和有效性，AAV基因治疗药物输注后患者体内凝血因子水平提高显著，并长期稳定，且在临床期间未发现明显的不良反应，患者的年化出血率（ABR）显著降低。此次，BBM-H901在国内拟纳入突破性治疗品种，将加速其在国内的上市进程。

       除了BBM-H901，目前全球还有多款在研血友病B基因疗法，详见下表。其中etranacogene dezaparvovec（CSL222，AMT-061）进展最快，其上市申请正在欧美接受审查。该药是一款以AAV5为载体的基因治疗药物，通过静脉给药的形式递送凝血IX因子Padua变体基因，用于治疗重度B型血友病。3期试验HOPE-B 结果显示：患者在给药18个月后年平均出血率下降64%，并且具有稳定的正常功能的凝血IX因子表达，6个月后表达量为39.0 IU/dL，18个月后表达量为36.9 IU/dL。 此外值得一提的是，etranacogene dezaparvovec最初由uniQure公司研发，2020年6月24日，CSL Behring与uniQure达成一项价值20亿美元的研发许可协议，获得该基因疗法的全球独家权利。

       SPK-9001借助Spark自主开发的AAV-Spark100血清型腺相关病毒，将凝血因子IX基因传递到患者的肝细胞，促进凝血因子在肝细胞中生成。

       SB-FIX利用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，通过改变DNA序列，让血友病B患者制造自己的IX因子蛋白。与将基因随机插入基因组的常规AAV互补DNA（cDNA）基因疗法和基于慢病毒或逆转录病毒的基因疗法不同，SB-FIX的设计目标是将F9基因永 久地和精确地整合到DNA中。

       VGB-R04是天泽云泰自主研发的首 个AAV基因治疗产品，静脉注射后通过AAV衣壳蛋白介导的肝 脏细胞转导，将VGB-R04表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝 脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白。肝 脏表达并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX发挥作用，从而纠正血友病B患者的凝血障碍。2021年12月，该药被FDA授予孤儿药认定，用于治疗血友病B。值得一提的是，这是首 个中国自主研发用于血友病B的体内基因治疗产品获得美国FDA孤儿药认定。

       FLT180a是一款用于血友病B的研究性基因疗法，使用有效的、合理设计的AAVS3衣壳，其中包含编码人类因子IX（FIX）的功能增益变体Padua变体的表达盒。其主要借助AAV基因载体将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。已公布的1/2期临床研究B-AMAZE长达3.5年的积极追踪数据显示：FLT180a可提高B型血友病中缺失的凝血蛋白IX (FIX)的水平，在10名患中重度疾病的患者中，有9名患者的FIX水平稳定表达持续约3.5年。

       ZS801是至善唯新拥有自主知识产权的rAAV基因治疗药物，其设计采用至善唯新拥有完全自主知识产权的核心序列和高效基因表达盒，其中核心序列为至善唯新联合国内知名医疗机构自主开发的原创药物靶标，药效比肩国外品种。与传统酶替代疗法相比，ZS801有望实现"一针治愈"。

       总结

       基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。对于血友病，基因疗法有望提供"一劳永逸"的新思路。期待未来etranacogene dezaparvovec可以早日获批上市，为血友病B患者提供新选择。不过基因疗法一般价格高昂，如何提高患者的可及性也是企业面临的一个重大挑战。