近日，礼来宣布其在研阿尔茨海默病（AD）药物Solanezumab用于治疗有淀粉样斑块但无疾病临床症状（又称为阿尔茨海默病临床前阶段）患者的III期A4研究未达主要终点和关键次要终点，即Solanezumab不能减缓AD引起的认知衰退或降低其进展为症状性AD的风险，也无法清除斑块或阻止淀粉样蛋白积聚。

       屡战屡败的Solanezumab

       Solanezumab是由礼来公司研发的一种单克隆抗体药物，理论上，它通过结合可溶性单体形式的β淀粉样蛋白，从而使其在聚集形成淀粉样斑块之前从大脑中清除，进而减缓或防止AD的进展。

       早在2000年，礼来公司就开始研发Solanezumab，其I、II期临床研究基本顺利。直到2012年，EXPEDITION-1和EXPEDITION-2两项AD的III期临床失败，这些试验旨在评估Solanezumab对轻至中度AD患者认知和功能的改善效果。结果显示，Solanezumab既不能改善轻至中度AD患者的记忆力以及认知功能，也不能提高患者的生活自理能力。

       试验的失败让市场对于Solanezumab改善轻度AD患者认知及功能的作用保留了仅有的期待：二次亚组分析显示，Solanezumab能够在一定程度上减缓最轻AD患者的认知功能。

       基于此，礼来于2013年启动了Solanezumab针对轻度AD患者的III期EXPEDITION-3研究。不幸的是，EXPEDITION-3研究又以失败告终。既然无法改变改善轻度AD患者的症状，那么预防AD的效果如何呢？为此，礼来于2013年12月启动了本次公布结果的A4研究。研究共招募1100多名受试者，年龄在65-85岁之间，这些受试者大脑中有淀粉样蛋白沉积但还未出现临床症状。在持续治疗约4.5年后，结果显示，Solanezumab组的临床前期AD认知功能测评量表（ADCS-PACC）评分较基线降低了1.69分，安慰剂组降低了1.4分（p=0.26），表明Solanezumab并未显著减缓临床前阿尔茨海默病的认知衰退，也不能降低发展为症状性阿尔茨海默病的风险。

       AD发病机制未明，新药研发九死一生

       阿尔茨海默症（AD），俗称"老年痴呆症"，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常以记忆力衰退、学习能力减弱为主要症状。根据世界阿尔茨海默病报告，全球有5500多万人被诊断患有AD。预计到2050年，这一数字可能会超过1.3亿。目前，市场上的AD药物绝大部分是对症药物（即症状缓解类药物），如美金刚、加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明等，这些药物仅能控制或延缓病情发展，并不能逆转或治愈AD。因此开发对因药物治疗，实现AD的逆转或治愈，不仅具有重大的科学意义，也存在千亿级的市场空间。

       但是长期以来，AD领域都是新药研发重灾区，临床失败率高达99.6%，高于癌症药物81%的研发失败率。这主要是因为AD的病因尚未完全清晰。近年来，对于AD病因的研究主要集中在淀粉样蛋白。存在于神经元表面的淀粉样前体蛋白在酶的作用下，释放出β淀粉样蛋白。这些蛋白碎片在健康大脑中可以被降解和消除，但是在AD患者大脑中会在神经元外积聚形成粘性、不溶的淀粉样斑块，可能会阻断神经元突触之间的信号传导，从而导致认知损伤、痴呆等大脑机能损伤。

       毒 性β类淀粉蛋白斑块的异常沉积（Aβ假说）是目前对于AD发病机制认可度较高的一种假说，但仍存在争议。针对Aβ方向，曾有几十款新药进入临床研发阶段，但大都以研发失败或者终止试验告终。

       2012年，因III期临床遭遇失败，辉瑞/强生宣布停止单抗药物Bapineuzumab的研发；2017年，默沙东宣布停止开发治疗AD的新药Verubecestat，这是一款BACE抑制剂，能够降低血浆中β-淀粉样蛋白的水平；2018年，礼来/阿斯利康宣布停止Lanabecesta（BACE抑制剂）的Ⅲ期临床试验；2020年，辉瑞宣布退出AD研发领域。

       截至目前，全球范围内已经上市的两款Aβ新药均为卫材和渤健合作开发，分别为Aducanumab（Aduhelm）和Lecanemab。其中Aducanumab由于临床试验结果缺乏有效说服力，众多医生联合起来拒绝处方，其医保覆盖范围限制为仅用于参与临床试验的患者，同时，由于Aducanumab业绩惨淡，渤健因此计划裁掉多达1000名的员工，一系列事件几乎宣布Aducanumab商业化的完败。

       Lecanemab作为卫材和渤健研发的第二款基于Aβ假说的药物，于2023年1月6日获FDA加速批准上市，用于治疗AD引起的轻度认知障碍和轻度AD且确认大脑中存在淀粉样病变的患者。尽管其临床数据更具有说服力，但美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布，仍旧大概率选择将其和Aducanumab一样：可以将Lecanemab纳入医保范围，但仅用于参与临床试验的患者。

       尽管Aducanumab、Lecanemab商业化进程阻碍重重，但多家药企仍在"Aβ假说"之路上前赴后继，同时针对其他致病机制的药物研发也在进行中。

       AD治疗新希望

       ►礼来--Donanemab和Remternetug

       尽管礼来的Solanezumab宣告失败，但在公告中，礼来依然认为淀粉样蛋白是AD临床前阶段认知能力下降的关键驱动因素，其新一代AD治疗药物Donanemab和Remternetug依然值得期待。

       其中Donanemab的作用机制是清除AD患者大脑中的Aβ斑块，根据礼来于去年11月公布的Donanemab与渤健/卫材的Aducanumab头对头试验结果来看，Donanemab治疗早期AD的III期研究TRAILblazer-ALZ 4在6个月分析中就已经达到所有主要和次要终点，结果显示：治疗6个月后，Donanemab和Aducanumab组达到淀粉样蛋白斑块完全清除的患者比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17%。公司计划于2023年第二季度向FDA提交BLA申请。不过在今年的1月19日，FDA向礼来发出关于Donanemab加速批准申请的完整回复函，由于FDA认为NDA申请所基于的临床试验中接受至少12个月药物治疗的患者数量有限，因此拒绝加速批准。

       Remternetug是一种新型小分子化合物，作用于神经元表面的G蛋白偶联受体TAAR1。这种受体与人类情感、记忆和行为相关。目前remternetug正在进行III期临床试验，旨在评估Remternetug对早期症状性AD患者的安全性和疗效。

       视线聚焦到国内，除了2019年11月，绿谷药业研发的甘露特钠（GV-971）获NMPA有条件批准外，国内在AD领域布局的药企还有恒瑞、先声、润佳医药、海正药业等。

       ►恒瑞医药--SHR-1707

       SHR-1707是由恒瑞医药开发的一款靶向Aβ蛋白的单克隆抗体。其通过阻止Aβ的组装，激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低AD患者大脑内的Aβ水平，最终延缓患者认知功能退化并控制AD的进展。2021年3月10日，SHR-1707的临床试验申请获得NMPA默示许可，用于AD的治疗。公司已于2022年3月完成Ia期临床，并于2022年12月注册了Ib期临床。

       ►先声药业--SIM0408

       SIM0408是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子抑制剂，作用于N3pE-Aβ 通路上游。N3pE是已知神经毒 性最强的Aβ，与可溶性Aβ 寡聚体的形成密切相关，被认为在AD病程进展中发挥关键作用。SIM0408 通过在通路上游抑制N3pE淀粉样蛋白的生成，有望具备更强的预防神经元损伤的潜力，具备一定差异化优势。

       总之，AD新药研发是公认的"九死一生"，其发病机制除了Aβ假说外，还存在胆碱能神经元假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说等。复杂的发病机制让AD新药市场曾沉寂多年，已上市药物也较为有限。不过根据"创新药周期理论"，未来癌症如果得到控制，AD药物将是下一个医药大市场。如今，全球还有200多个AD药物处于研发状态，其中一些公司已将目光转向了AD治疗的新兴领域，如免疫神经学、表观遗传学、基因治疗等，这些差异化的新药研发方向正在给AD治疗提供一种新的可能性。尽管当前AD药物研发仍存在局限性和挑战，但随着研究的不断深入，未来在AD治疗领域必然会有更多的突破。

       参考资料：

       1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-provides-update-a4-study-solanezumab-preclinical.

       2. Verma A, Waiker D K, Bhardwaj B, et al. The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer's disease[J]. Bioorganic Chemistry, 2021: 105562.

       3. 王嘉凡, 陈松, 高向东. 阿尔兹海默症靶点及相关药物研究进展[J]. 药物生物技术, 2021(028-003).