2023年5月3日，礼来宣布其Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症（AD）III期临床TRAILBLAZWE-ALZ2的最新数据，研究达到认知功能下降（iADRS）主要终点，相比于安慰剂，将iADRS延缓了35%。

       该消息公布后，礼来股价大涨6%，总市值达到4093亿美元，超越诺和诺德（3780.7亿美元）成为纯药企市值第一名。

       Donanemab是一款在研的靶向被称为N3pG修饰的Aβ蛋白的抗体药物，其研发基于尚未被彻底验证的"Aβ假说"，即：通过清除患者大脑中的特定蛋白，就能延缓AD患者的疾病进展。

       TRAILBLAZER-ALZ2是一项随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究，共纳入1182例具有中等水平tau蛋白和阿尔茨海默病临床症状的患者，其主要终点为治疗76周后患者的iADRS评分变化（即评估患者的认知能力和生活自理能力），该评分结合了两种广泛使用的阿尔茨海默病测量方法来检测疾病进展和治疗效果。关键次要终点包括基线至18个月的临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分、AD协作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）评分等。

       结果显示，与安慰剂组相比，接受donanemab治疗组患者的iADRS评分下降速度减缓了35%（p<0.0001）；18个月时，donanemab组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%（p<0.0001）；ADCS iADL评分显示，18个月时，donanemab组疾病进展速度延缓了40%（p<0.0001）。Donanemab将患者疾病进展到下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。

       安全性方面，donanemab组有24%受试者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），安慰剂组则为6.1%；donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。另外，在这项III期临床试验中，有3例患者出现了ARIA相关死亡。

       AD由于发病机制复杂，其药物研发一直是"黑洞"般的存在。2021年，渤健推出了一款单抗Aducanumab，但药物上市后，引发巨大争议，加上医生拒绝开处方，导致Aducanumab销售额大幅低于预期。

       不过渤健并未气馁，今年1月，又和卫材联合推出了一款抗AD新药Lecanemab，获FDA加速批准上市。根据III期临床试验结果，在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分比安稳剂组低了27%。

       单从数字上看，Donanemab有超越Lecanemab的潜力。在非头对头的临床中，Donanemab疗效似乎更占优势。不过由于入组患者等并不完全一样，因此Donanemab需要更多临床试验证明自己。

       替尔泊肽（Tirzepatide）后来居上，尽显"黑马"之姿

       礼来目前的业务主要包括糖尿病、肿瘤、免疫、神经四大疾病领域。其中糖尿病业务为主要支柱管线，其产品包括度拉糖肽、替尔泊肽（Tirzepatide）、人胰岛素等。

       度拉糖肽是一款GLP-1R激动剂，于2014年上市，2022年其销售额为74.4亿美元，是礼来糖尿病领域的重磅产品。

       替尔泊肽则是一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，于2022年5月获FDA批准上市，用于2型糖尿病的治疗。据礼来2023Q1财报显示，替尔泊肽一季度销售额为5.68亿美元，超去年3个季度销售收入总和（4.83亿美元），尽显重磅炸 弹之势。

       目前替尔泊肽的获批适应症仅有2型糖尿病，其在肥胖症及其他代谢领域疾病的研究也在进行中，并呈现了一定优势。

       去年5月，FDA授予替尔泊肽治疗肥胖适应症的快速通道资格，以加速该适应症的审批。在替尔泊肽治疗肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-1和SURMOUNT-2两项研究中，均展现了优异的减重效果。SURMOUNT-1试验结果显示，每周接受最大剂量（15mg）替尔泊肽的受试者，在72周后体重平均减轻了22.5％（约24kg），替尔泊肽也成为首 个在III期临床试验中将体重平均减轻超过20%的在研药物。

       在2023Q1财报发布当日，礼来公布了SURMOUNT-2研究数据。结果显示，较高剂量的替尔泊肽可帮助患者在72周内减轻15.7%的体重，即15.6kg，而较低剂量的替尔泊肽可使患者体重减轻13.4%，即13.5kg。

       摩根士丹利团队预计，如果礼来替尔泊肽的肥胖适应症可顺利获批，2030年其销售额将达54亿美元；瑞银的分析师们给替尔泊肽销售峰值的预期是250亿美元。

       然而替尔泊肽的战场远不止于降糖、肥胖，其在心力衰竭、睡眠呼吸暂停等适应症上均有战略布局。其中在心血管方面的布局是正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床探究，计划纳入700例受试者，目的是评估替尔泊肽在射血分数保留的心力衰竭和肥胖患者的安全性和有效性。多项积极临床试验数据证明替尔泊肽的未来，有着不小的想象空间，具有重磅炸 弹潜力。

       目前，礼来的管线中仍有不少在研的潜力选手，作为一家纯药物研发的跨国药企，其理性、务实的作风，值得我们学习。

       参考来源：

       1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/lillys-hotly-anticipated-alzheimers-data-sets-new-benchmark-slowing-cognitive-decline.

       2. https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-tirzepatide-delivered-up-to-22-5-weight-loss-in-adults-with-obesity-or-overweight-in-surmount-1--301534871.html.

       3. 招财小黄鸭：《减肥神药大PK，礼来一季报披露：替尔泊肽放量速度，远超司美格鲁肽》.