药品质量标准是药品监管体系中的重要构成部分，在药品全生命周期的每个环节都发挥着重要作用，例如研发、注册、上市后监管、上市后变更等环节。

       然而，针对这项至关重要工作的管理，在中国药政体系中，很长时间确是管理空白。为了弥补上这项缺陷，2023年5月5日，国家药监局再次发文《药品标准管理办法（征求意见稿）》，征集行业意见。

       此文之所以叫点滴，并不着墨于药品标准整体体系演变，而是具体讨论很多细节问题。下面就逐次展开话题，讨论这个非常重要，但是又纠缠多年的行业关注点。

       第一部分：药品标准管理文件的制定历史

       虽然国家药监局在2023年5月5日再次发文征集行业意见，但是针对此话题的法规工作，却不是在2023年才启动的。

       下表列出了中国国家药监局历次发文情况：

       更久远的文件起草历史，可以追溯到2005年左右。这个重要文件，因为种种原因，经历了漫长的季节（不是目前电视热播剧），到21世纪上半叶，还处于征集意见阶段。

       第二部分：最新文件的政策方向

       既然这项工作很复杂，也很重要。本文不想展开宏大的叙事，主要针对2023年5月份国家局第二次征集意见稿文件，进行技术讨论。

       问题1-《药品标准管理办法》（征求意见稿）解决哪些问题？

       分析：根据起草说明，这部重要文件意图解决如下问题：明确了药品标准体系构成及标准间的关系；明确药品标准管理工作各方的职责；强化持有人主体责任落实；建立鼓励社会各方参与药品标准制修订的工作机制；建立药品标准快速制修订通道；关于新版《中国药典》颁布后药品标准适用性评估等。

       问题2-正式发布后，会起草哪些配套文件？

       分析：《药品标准管理办法》是针对药品标准管理的纲领性文件，因此很多规定是原则性描述。为了更具体落实这些工作，会逐步发布很多配套文件，例如《国家药品标准加快制修订程序》、《中药标准管理专门规定》、《国家药品标准物质管理办法》修订版等。

       问题3-这份文件一旦定稿发布，会有过渡期吗？

       分析：根据起草说明内容，为了给企业执行制度留出必要的适应调整时间，本《办法》实施拟设置6个月的过渡期。

       问题4-目前中国药品标准体系包含哪些类型的标准？

       分析：根据征求意见稿内容，国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）和药品标准为国家药品标准。《中国药典》增补本与其对应的现行版《中国药典》具有同等地位。

       经药品注册申请人（以下简称申请人）提出，由国务院药品监督管理部门药品审评中心（以下简称药品审评中心）核定，国务院药品监督管理部门在批准药品上市许可、补充申请时发给药品上市许可持有人（以下简称持有人）的质量标准为药品注册标准。

       省级中药标准包括省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门（以下简称省级药品监督管理部门）制定的中药材标准、中药饮片炮制规范和中药 配方颗粒标准。

       这一条内容自然会引起行业的热议。因为在过去很多国家局发布的文件中提到，只要是国家局发布的标准都属于国家药品标准。目前看，这个说法要修改。

       问题5-药品注册标准的修订完善，谁负主要责任？

       分析：文件第四条（工作机制）提到：国家药品标准和省级中药标准管理工作实行政府主导、企业主体、社会参与的工作机制。药品注册标准的制修订工作应当发挥持有人的主体责任。

       笔者认为，虽然上面原则性规定很明确。如果MAH就是迟迟不修订提高注册标准，必须有管理措施；不然药品标准不会自动提高。

       问题6-一份国家药品标准发布后，会适用于所有MAH的产品吗？

       分析：这个问题在今天，更多技术人员认识更深刻了。但是在2018年7月份之前，药典委发布的公开文件显示，药典委对此问题认识也是错误的。好在这些错误认识停留在2018年7月份。

       文件第八条提到：国家药品标准颁布后，持有人应当及时对其生产药品执行的药品标准进行适用性评估，根据评估结果开展相关研究后，按照药品上市后变更管理相关规定，提出补充申请、备案或者报告，并按要求执行。

       如果有技术人员问：如何提高评估标准适用性的能力？回答就是仔细阅读ICH指南。读100遍以上。

       问题7-将落后品种剔除出药典是正确做法吗？

       分析：文件的第十六条（药典品种遴选）规定：国家药典委员会按照《中国药典》编制大纲的要求，将符合品种遴选原则的药品标准纳入《中国药典》的立项范围。《中国药典》应当收载临床常用、疗效确切、使用安全、工艺成熟、质量可控的药品。

       目前惯例是：对于疗效不确切，或者安全性有问题的品种，剔除出药典。这给人第一印象是药典委尽职了，你看，把差的品种剔除了。

       然而，如果整体配套措施不到位，这些被剔除出药典的品种并被没有被注销批文，还可以继续生产和销售。而药典的后续提高工作，对这些被剔除出药典的品种，影响甚小；反而起到了保护作用。

       问题8-国家药品标准加快制修订程序

       分析：无论如何，这一条也算进步。说明新冠疫情的压力，迫使行业监管部门反思自己管理手段的不足和滞后。值得点赞。如果这项工作在新冠肆虐的2020年度完成，我更要给药典委多点赞。

       想一想FDA/EMA发布了那些评估识别新冠病毒的指南和远程审计文件，而国家局沉默至今，我还是有些失落。

       问题9-标准批准内容有缺失

       分析：文件的第二十六条（标准批准） 规定：国务院药品监督管理部门对国家药典委员会上报的药品标准草案作出是否批准的决定。予以批准的，以《中国药典》或者《国家药品标准颁布件》形式颁布。《中国药典》每五年颁布一版。期间，适时开展《中国药典》增补本制定工作，及时制修订国家药品标准。

       但是这一条对于注册标准的批准流程，以及批准后如何发布，没有规定。

       问题10-一个品种被剔除药典，是否就算是寿终正寝？

       分析：文件的第二十七条（新版药典未收载品种）规定：新版《中国药典》未收载的历版《中国药典》品种，除因安全性、有效性等原因被废止药品标准的品种外，仍按原《中国药典》收载的药品标准执行，但应当符合新版《中国药典》的通用技术要求。

       这一条规定很清楚，也算对此问题有一个官方权威解释了。然而，药典委发布新版药典时，被删除品种目录并不和国家局注册司注销公告同步，也算行业监管的一个失误之处。具体情况看问题7的分析。

       问题11-标准适用性评估问题

       分析：文件的第二十八条（不适用药典情形）提到：新版《中国药典》或者其他国家药品标准颁布后，执行《中国药典》或者其他国家药品标准的，持有人经评估药品标准不适用新颁布的国家药品标准有关要求的，应当开展相关研究工作，按照药品上市后变更管理相关规定，向药品审评中心提出补充申请并提供充分的支持性证据。经药品审评中心审核后，核准其药品注册标准。

       这一条很关键，也算一个技术进步。但是要想解决这个问题，必须MAH技术实力足够，官方审评思路科学。可以结合问题6的分析来判断。

       问题12-废止条款的不足

       分析：文件的第二十九条（废止） 规定：属于下列情形的，其国家药品标准应予以废止：（一）国家药品标准颁布实施后，同品种的原国家药品标准；（二）上市许可终止药品的国家药品标准；（三）药品安全性、有效性、质量可控性不符合要求的国家药品标准；（四）其他应当予以废止的国家药品标准。

       其中（二）小款内容不合适。如果一个MAH违法被注销品种，难道这个品种适用的国家药品标准就必须被废止？有可能这个国家药品标准也被其他MAH使用。

       问题13-注册标准技术底线

       分析：文件的第三十条（制定原则）规定：药品注册标准应当符合《中国药典》通用技术要求，不得低于《中国药典》的规定。申报注册品种的检测项目或者指标不适用《中国药典》的，申请人应当提供充分的支持性数据。

       请认真阅读，条款说的是：不得低于《中国药典》的规定，而不是必须执行药典具体要求。注册标准只要不低于药典通用技术要求即可。

       问题14-再注册压力，省局扛得住吗？

       分析：文件的第三十五条（标准管理）规定：药品审评中心或者省级药品监督管理部门在审查药品再注册时，应当关注药品标准适用性与执行情况。

       笔者认为，对于国家局审评中心，面对类似问题时应该有足够能力应对。但是当MAH提出类似问题给省局时，估计某些省局是搞不定的。

       问题15-省级质量标准不能搞幺蛾子

       分析：文件的第四十条（禁止情形）提到：省级中药标准禁止收载以下品种：（一）无本地区临床习用历史的药材、中药饮片；（二）已有国家药品标准的药材、中药饮片、中药 配方颗粒；（三）国内新发现的药材；（四）药材新的药用部位；（五）从国外进口、引种或者引进养殖的非我国传统习用的动物、植物、矿物等产品；（六）经基因修饰等生物技术处理的动植物产品；（七）其他不适宜收载入省级中药标准的品种。

       这一条好，避免很多省局趁机搞地方保护主义。

       问题16-辅料包材标准的管理措施

       分析：文件第五十四条（辅料包材标准管理） 提到：《中国药典》中药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器标准的制修订，参照本办法中国家药品标准有关规定执行。药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器标准的执行，应当符合关联审评和药品监督管理的有关规定。

       笔者认为，上面这段内容只是解决了管理的原则问题。至于具体细节，还需要发布配套文件来厘清。

       第三部分：加入ICH后的药典协调工作

       自2017年6月份以来，中国NMPA加入ICH以后，已经做了大量工作，取得了不错的成绩。然而，在质量标准协调方面，虽然过去6年了，还没有取得突破性工作。我们虽然从新闻中感知有工作在进行，但是无具体成果发布。

       笔者建议，先从菌种协调和数据修约规则协调开始入手，逐步加强和国际标准的协调工作。

       系列文章：《兔年谈之一：欧盟关键法规和指南检索应用》、《兔年谈之二：FDA指南更新计划释放行业监管新信号》、《兔年谈之三：中药研发之激战2023》

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。