5月13日，FDA咨询委员会专家以8:6的投票结果，支持Sarepta Therapeutics和罗氏共同开发的基因疗法SRP-9001通过加速批准通道上市，治疗杜氏肌营养不良（DMD）患者。监管决定日期是2023年5月29日。

       DMD是一种发病率相对较高的单基因疾病，由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白基因（Dystrophin）突变，导致无法产生足够的抗肌萎缩蛋白引起，患者的肌肉组织逐渐被脂肪和纤维化组织取代，以进行性、致死性为主要特点。患者一般在2-5岁开始发病，且主要影响男性。世界上大约每3500名新生男婴中就有1人患DMD。其主要表现为由四肢近端开始的两侧对称进行性肌无力，同时累及心肌和呼吸肌，一般在12岁左右丧失行走能力，20岁左右死于心力衰竭或呼吸功能不全。

       DMD已获批疗法

       Dystrophin基因有79个外显子，由于基因很大，因此直接递送全长Dystrophin基因进行基因治疗的方式行不通。目前主要有两种基因治疗策略：一种是对Dystrophin基因的DNA或mRNA进行编辑，直接跳过有突变位点的外显子，即所谓的"外显子跳跃"；另一种是提取Dystrophin基因的一部分，创建一个迷你抗肌萎缩蛋白（Mini-Dystrophin），这样在保证Dystrophin发挥作用的同时，基因还足够小，因此可以使用AAV病毒进行递送。

       FDA批准了3款反义寡核苷酸药物用于治疗DMD患者，分别是Exondys 51（Eteplirsen）、Vyondys 53（Golodirsen）和Amondys 45（Casimersen），这三款药物均为外显子跳跃策略。其中Exondys 51于2016年获FDA加速批准，是首 款治疗DMD的药物，它通过结合未成熟mRNA并且掩盖住51号外显子，从而在翻译成蛋白质时跳过51号外显子，产生的抗肌营养不良蛋白会缺少几个氨基酸，但仍然具有功能。

       以上三款药物均在疗效还未得到确切验证的情况下获加速批准上市，这也反映了对DMD新疗法的迫切需求。如今，越来越多的生物技术公司正在转向基因疗法以求突破。

       基因疗法SRP-9001安全性遭质疑

       SRP-9001是一款AAV基因疗法，旨在将一种编码肌营养不良蛋白缩短的功能形式的基因传递给肌肉细胞。SRP-9001将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，特异性地向肌肉组织中递送能够编码微营养不良蛋白的基因，从而产生微肌营养不良蛋白以治疗DMD。

       此前，Sarepta提交的加速批准BLA是基于一种生物标志物--微肌营养不良蛋白在治疗12周后的表达，作为一个替代终点以合理地预测临床疗效。但FDA似乎并不信服，其在近日发布的简报中指出"微肌营养不良蛋白水平的测量仅提供了由SRP-9001转导的细胞中的转基因产物表达的信息，而不是对疾病途径中生物标志物的药理学影响的洞察。"

       此外，FDA的简报还质疑了SRP-9001的安全性，包括：AAV产品本身的安全性，SRP-9001发生的严重不良事件，与其他AAV载体之间的交叉反应性。事实上，以AAV病毒为载体的基因疗法一直绕不开安全问题。Nature Biotechnology曾发表论文，对患有A型血友病的狗进行的AAV病毒基因治疗试验，效果明显，但在治疗后长达十年的观测中，研究团队发现AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性。这一发现提示了需要对AAV基因治疗的潜在遗传毒 性进行长期监测。

       另外在2021年，一名接受SRP-9001治疗的儿童曾出现肌无力而需住院治疗，因此Sarepta的IND申请一度被搁置。目前来看，SRP-9001能否最终获批上市，还要等待FDA的最终裁决。

       其他DMD基因疗法

       在DMD基因疗法研究中，有3家公司进展较快，除了Sarepta Therapeutics，其他两家为Solid Biosciences和辉瑞。

       Solid Biosciences的SGT-001是一种微型抗肌萎缩蛋白基因疗法，使用AAV9载体进行递送，可将编码微营养不良蛋白的基因拷贝递送到肌肉细胞，达到替换缺陷抗肌萎缩蛋白基因效果，从而产生相关蛋白。目前，SGT-001正在进行I/II期临床试验，主要疗效终点是肌肉活检中微量肌营养不良蛋白与基线的变化，时间范围为12个月。

       辉瑞的PF-06939926由人肌肉特异性启动子驱动，利用AAV9作为载体递送缩短的肌营养不良蛋白基因，以达到治疗目的，此前曾获得FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。该疗法现阶段正在III期临床推进中。

       另外Cure Rare Disease公司还在致力于开发DMD的CRISPR疗法。其研发的CRD-TMH-001旨在通过大量病毒将CRISPR基因编辑系统直接送入体内，以重启患者体内备份的抗肌萎缩蛋白基因。去年8月，CRD-TMH-001的IND申请获FDA批准，同时该疗法也是首 款获批进入临床试验阶段治疗DMD的CRISPR基因编辑疗法。

       DMD的编码基因是目前已知人类最大的基因组，突变类型复杂多样，包含外显子（大片段）缺失/重复、单碱基点突变、微小缺失/插入、少量复杂突变和内含子突变等。DMD治疗存在巨大的未满足临床需求。如今，针对DMD的疗法，除了传统的外显子跳跃治疗、基因替代疗法外，还有基因编辑疗法、细胞治疗等，尽管挫折重重，但相信未来终会攻克DMD。

       另外，SRP-9001最终能否成功获批上市也是业内外关心的话题，FDA在审批基因疗法这一创新药的过程中所提出的问题也是各个在研企业值得参考和借鉴的。

       参考来源：

       1.https://www.fda.gov/media/168021/download

       Cure Rare Disease Receives FDA Approval to Administer First-in-Human CRISPR Therapeutic, Retrieved Aug 11th, 2022, from https://www.cureraredisease.org/fda-approval.

       2.https://www.biospace.com/article/fda-briefing-documents-question-safety-efficacy-of-sarepta-s-dmd-gene-therapy/.

       3.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo1815.