被誉为“研发黑洞”的阿尔茨海默病（AD）药物迎来翻身的关键一战。7月7日，由卫材和渤健联合研发的AD新药Leqembi（lecanemab）获得FDA完全批准，用于治疗患有轻度认知障碍或轻度阿尔兹海默病的患者。Leqembi成为自2003年来，首 个获得FDA完全批准的AD新药。

       基于Aβ假说的Lecanemab

       AD是一种严重的神经退行性疾病，患者起初主要出现记忆力衰退、学习能力减弱的症状，随着病情发展，会出现情绪调节障碍以及运动能力丧失，并最终导致死亡。随着老龄化社会加剧，AD患病率在不断上升，预计到2050年，AD患者人数将增加至1.5亿以上。

       AD的发病机制复杂，至今仍未完全破译。不过β淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说正在成为药企研发药物的突破口。Aβ假说即Aβ在神经细胞外异常沉积，形成淀粉样斑块损害神经元；Tau蛋白假说即Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成神经纤维缠结。

       Lecanemab是一种抗Aβ单克隆抗体，可以选择性中和并清除导致阿尔茨海默病神经病变的可溶且有毒 性的Aβ聚集体。因此，lecanemab可能对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。Lecanemab是卫材和BioArctic合作研发的成果，由卫材和渤健共同负责该产品的开发和商业化，且卫材拥有最终决策权。

       Lecanemab获批历程

       去年5月，卫材/渤健向FDA提交了Lecanemab的BLA，两个月后，获得优先审评资格。2022年11月，渤健公布了Lecanemab的大规模III期临床研究结果，试验共纳入1795例早期AD患者，按1:1的比例随机接受安慰剂或Lecanemab治疗，每隔一周静脉滴注1次，持续18个月。

       结果显示，与安慰剂组相比，Lecanemab组患者认知能力下降的严重程度（CDR-SB）减缓27%。FDA认为CDR-SB是有效评估患者认知能力和日常功能的综合指标。CDR-SB的统计显著变化具有临床意义。在治疗6个月时，与安慰剂组相比，Lecanemab组的CDR-SB表现出具有高度统计学意义的变化（p<0.01）。

       安全性方面，Lecanemab治疗组出现了7例死亡，其中3例脑出血导致死亡事件被认为可能与该药物有关，安慰剂组也出现了7例死亡。此外，在这项研究中，生物标志物研究显示患者大脑的淀粉样蛋白沉积随着时间推移显著降低，并且影响下游tau蛋白的病理学和神经退行性病变。这些证据也支持lecanemab的临床获益。

       2023年1月，Lecanemab获FDA加速批准上市。2023年2月，Lecanemab的上市申请被CDE纳入优先审评。2023年6月，在FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，专家以6:0的投票结果支持Lecanemab完全批准。2023年7月，Lecanemab获FDA完全批准，用于治疗患有轻度认知障碍或轻度阿尔兹海默病的患者。

       属于Lecanemab的挑战正式开始

       对于AD药物而言，获得监管机构批准只是第一步，而后面临的商业化才是真正的挑战。在这里，不得不提渤健的第一款获批Aβ单抗Aduhelm，其研发机理仍是基于Aβ假说。2021年6月，Aduhelm在一片争议声中获得FDA批准。起初，资本市场曾预估Aduhelm将达到百亿美金销售额。然而由于疗效、作用机制备受争议，导致临床医生在对Aduhelm药物处方时极为谨慎，甚至公开抵制。

       2021年12月，为了缓和高定价的舆论压力，渤健宣布将Aduhelm的价格从56000美元降至28000美元，但仍未改善医生的处方行为。

       最终Aduhelm商业化失败。随之而来的，Aduhelm商业化团队2/3被解雇；2022年3月，卫材协议止损，退出Aduhelm商业化责权；2022年4月，渤健宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请；同时Aduhelm在美国医保报销受到严格限制。

       回过头来看Lecanemab，与Aduhelm相比，Lecanemab显著降低了脑肿胀的发生率，在临床研究中，接受Lecanemab治疗的患者中仅13%出现脑肿胀。同时，将早期AD患者的认知能力下降速度减慢了27%。因此，公司和市场都充满了期待。

       Lecanemab披露的价格为每年26500美元，卫材预计，到2030年，Lecanemab药物在全球的销售额将达到70亿美元。不过由于大部分AD患者都是老年人，如果没有医疗保险，多数患者无力支付这种昂贵的药物。所以全面批准和覆盖医疗保险是至关重要的一步。

       另外，不少人群与团体直指Lecanemab的副作用，认为这款药物的安全问题超过了治疗益处。因此其商业化前景目前还不十分明朗。

       据WHO发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》显示，全世界每年诊断出新发痴呆症病例为1000万，即每3.2秒钟就会新增一个病例。而在AD药物研发历程中，不少药企充满了苦恼和不甘。2017年，默沙东BACE1抑制剂verubecestat III期临床宣告失败，此后其在AD药物竞争中逐渐退场；2018年，辉瑞宣布结束所有AD和帕金森等CNS在研项目；2019年，安进退出CNS领域。在AD药物的探索过程中，充满了失败与不确定。

       此次，尽管最终Lecanemab是否能成功商业化还要看其临床安全性、有效性、稳定性以及销售模式、价格等因素。但无论如何，Lecanema的批准代表了AD赛道正在发生变化，FDA的态度正在转变，这对AD赛道是一个极大的利好。

       参考来源：

       1.FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval, Retrieved July 6, 2023, from?https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval.

       2.时代财经APP，《老年痴呆药成“碎钞机”，大厂都碰壁》.

       3.FDA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/.