7月11日，百济神州发布公告称，其子公司BeiGene Switzerland GmbH（百济神州瑞士）和诺华签署了《共同终止和释放协议》。根据条款，诺华不再享有选择权，百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。

       欧司珀利单抗是百济神州瑞士自主研发的一款TIGIT抑制剂，是全球第三个进入临床III期的TIGIT抗体。在一项Ib期临床研究中，接受欧司珀利单抗联合PD-1治疗的39例PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，随访28.1周后，总客观缓解率（ORR）为53.8%。在2023 ASCO年会上，百济神州公布了欧司珀利单抗联合PD-1治疗IV期胃癌或胃食管交界性癌症的早期研究数据，mPFS（中位无进展生存期）达到8.2个月。

       2021年，百济神州瑞士与诺华签署协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化欧司珀利单抗，交易金额包括3亿美元的首付款和最高约26亿美元的里程碑付款。

       此次合作终止后，百济神州宣布将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者的III期AdvanTIG-302试验的患者入组。

       认识TIGIT

       TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，其能够抑制这些免疫细胞发挥作用。TIGIT靶点于2009年由罗氏子公司基因泰克发现，其作用机制为：1.通过与CD155结合，间接阻碍T细胞功能；2.TIGIT阻碍CD226的激活，抑制免疫细胞活性；3.通过调节T细胞发挥作用，控制T细胞的功能。

       TIGIT的配体至少有三种：CD155、CD112和CD113，但是只有CD155与TIGIT的亲和力较高，CD112和CD113与TIGIT的亲和力均较弱。随着研究的深入，人们还发现，TIGIT通路可与PD-（L）1通路协作，两者联用能够起到协同增效的作用。一方面，TIGIT与PD-(L)1联用能够提高药效；另外，TIGIT与PD-(L)1还能够降低毒副作用。因此TIGIT也被视为是PD-1药物的黄金搭档。

       曲折中迎来曙光的TIGIT靶点

       不过现实并没有那么理想。罗氏作为TIGIT领域投入最多的玩家，也是经历失败最多的。罗氏的tiragolumab是首 个进入临床III期的TIGIT抑制剂。

       2022年3月，罗氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点。这是全球首 个TIGIT III期临床失败案例。2022年5月，罗氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。

       除罗氏外，其他布局TIGIT抑制剂的药企也遭遇挫折。2023年2月，由于毒 性原因，BMS直接终止了其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。

       2023年3月，默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A 治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。

       尽管挫折重重，罗氏并未放弃TIGIT靶点，也终于在近日迎来了曙光。在今年的ASCO年会上，罗氏公布了名为MORPHEUS-Liver的研究结果，这项研究旨在评估tiragolumab+ atezolizumab+贝伐珠单抗（tira+ atezo+bev）联合治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者。研究共入组58例患者，随机分组至tira + atezo + bev组（n=40）或双药联合疗法组atezo + bev（n=18）。结果显示，tira组和双药联合组的中位随访时间分别为 14.0 个月和 11.8 个月，tira 组确认的 ORR 显著高于双药联合组，分别为 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分别为 11.1 个月 vs 4.2 个月，对应的风险比（HR）为 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。

       结果表明，在atezolizumab+贝伐珠单抗联合疗法中加入tiragolumab，显示出了更高的ORR、更长的PFS，且耐受性良好。

       目前，TIGIT能否走向成功尚未可知，不过关于TIGIT靶点的药物研发军备赛已经白热化。全球至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段，国内除百济神州外，信达生物、恒瑞医药、君实生物、康方生物、百奥泰等纷纷入局。除了TIGIT单抗，泽璟制药等还布局了PD-1/TIGIT双抗，普米斯生物申报了PD-L1/TIGIT双抗。

       据不完全统计，中国生物医药市场中，2020年以后终止的交易占67%，2022年终止的交易最多。其中原因概括起来大概有：产品临床数据不达预期；市场环境变化；企业战略调整。这些因素相互影响，为药企间的交易注入了极大不确定性。

       这也给即将license-out的药企的BD部门提出了要求，在挑选合作对象时，尽量找管线契合的公司，合作双方要有互补性。同时确定对方是否把引进的产品当做公司的重要管线，尽量确保产品在公司推进的优先级。最后还要关注对方的研发和商业化能力等。

       参考：

       1.Medaverse,《百济神州宣布诺华终止TIGIT单抗合作》.

       2.汇聚南药，《2023年TIGIT能否扭转颓势？》.

       3.Ge, Zhouhong et al. “TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer.”Frontiers in immunology?vol. 12 699895. 22 Jul. 2021,

       4.医药笔记，《License-out退货清单》.