8月1日，福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)发布2023年H1业绩，产品总收入为48.68亿美元，同比增长13%。其中，囊性纤维化（CF）组合疗法Trikafta/Kaftrio大卖43.37亿美元，同比增长19%；其他CF药物收入持续缩水为5.31亿美元。基于Trikafta/Kaftrio强劲的销售表现，Vertex将2023全年CF产品收入预期从之前的95.5亿至97亿美元上调至97亿至98亿美元。

       目前，福泰制药总市值已突破900亿美元大关，达923亿美元左右。成立于1989年的福泰制药，主要业务是生产和销售用于治疗囊性纤维化（CF）、β地中海贫血、镰状细胞病、APOL1介导的肾 脏疾病、疼痛和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等领域的药物。其中CF是其主要管线。

       囊性纤维化管线

       囊性纤维化（CF）是由跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致的CFTR蛋白功能缺陷和/或缺失引起的罕见遗传疾病，影响全球超过83000人。CFTR蛋白可以调节细胞膜离子运输，而基因突变会阻断离子运输，使盐和水流入或流出不同器官的细胞，从而导致器官粘液异常粘稠，而影响肺、肝、胰 腺、胃肠道、汗腺等，最终导致呼吸困难，甚至死亡，死亡年龄中位数在30岁左右，危害极大。

       福泰制药在CF的布局要追溯到2001年，当年福泰制药以5.92亿美金的价格收购了欧若拉生物技术公司，其中就包括欧若拉公司和囊性纤维化基金会的合作。就这样，在基金会的支持下，福泰制药继续推进CF项目。

       2004年8月，公司已经合成一款针对囊性纤维化的“增效剂”（即延长离子通道开放时间），虽然当时认为只对全球4%的囊性纤维化患者（大约3000人）有效，但意味着在这个领域有了突破。

       2008年3月，福泰制药的首 个囊性纤维化“增效剂”VX-770（即Ivacaftor）的临床试验中期数据显示，用药2周后，和安慰剂相比，使用最高剂量VX-770的患者肺功能改善了10%。

       也就是从这个时候开始，福泰制药的整个囊性纤维化项目开始提速，研发的优先级逐渐提升。2011年，除了公布VX-770的临床III期数据，还有2个“矫正剂”（即纠正错误折叠的离子通道蛋白）VX-809和VX-661（即tezacaftor）也在陆续推进。

       截至目前，福泰制药已上市4款CF药物，均作用于CF发病机制的关键蛋白CFTR，在研管线中还有几个正在进行的临床和研究项目。上市药物包括Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（ivacaftor和lumacaftor组合）、Symdeko（ivacaftor+tezacaftor）、Trikafta，其中前3款药物可治疗全球约40000例患者，约占所有CF患者的50%。

       三联药物Trikafta是一款三种药物组合 (elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor)疗法，其中：elexacaftor是新一代囊性纤维化CFTR蛋白“矫正剂”，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能；tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能；ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

       今年4月27日，Trikafta获FDA批准，可将治疗范围扩大用于2-5岁幼儿的CF治疗，将治疗范围扩大到全球90%的CF患者。

       如今，福泰制药已成为CF领域的龙头，公司收入也主要由以上4款囊性纤维化药物构成。2022年总销售额同比增长18%至89.31亿美元。今年上半年组合疗法Trikafta/Kaftrio大卖43.37亿美元，同比增长19%。按照当前增速，囊性纤维化未来同样有可能成为治疗市场超过100亿美元的罕见病。

       在囊性纤维化领域，福泰制药可以说是领头羊般的存在，这家公司近年来也将目光放眼于其他疾病领域。如今有5个项目处于中后期临床试验阶段，涉及镰状细胞贫血、β-地中海型贫血、APOL1 介导的肾 脏疾病、疼痛以及1型糖尿病。

       镰状细胞贫血管线

       镰状细胞贫血病是一种常染色体隐性遗传病，它是由于基因突变导致红细胞形态异常引起的。患有镰状细胞贫血病的患者会出现免疫缺陷、多器官衰竭等多种症状，寿命远远短于正常人。镰状细胞贫血病可通过骨髓移植根治，但该疗法花费巨大、配型极其困难，因此，绝大多数患者只能通过终身输血维持生命。

       福泰制药的exagamglogene autotemcel（exa-cel）为这类患者提供了一种新选择。exa-cel是由福泰制药和CRISPR Therapeutics公司共同研发的一种CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。

       exa-cel利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象（VOC）。

       此前公布的临床试验结果显示，exa-cel具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。在接受治疗的所有31名严重SCD患者在随访时间为2.0~32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。

       1型糖尿病管线

       1型糖尿病是一种自身免疫疾病，免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌缺失，导致患者血糖升高持续发生；长期以来，胰岛素替代疗法是大多数患者的唯一治疗方法，患者需终生、每日进行外源胰岛素注射。

       但是胰岛素治疗存在体重增加、低血糖风险以及血糖控制不佳、患者依从性差等问题。有统计显示，大约有15%的糖尿病患者会因胰岛素剂量控制不当，出现低血糖昏迷。有大约25%的1型糖尿病患者由于肾上腺素分泌障碍无法感知自己处于低血糖的危险状态，而这种情况造成的致死率能够达到4%~10%。从1型糖尿病由于免疫介导胰 腺β细胞的破坏而导致的致病机制来说，细胞疗法是一种绝 佳治疗方法。

       基于该致病机制，福泰制药推出了干细胞衍生β细胞疗法VX-880，它由Semma Therapeutics公司研发，该公司后来被福泰制药收购。VX-880在体外将诱导多能干细胞（iPSC）诱导成为胰岛β细胞，再通过细胞移植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛β细胞移植到1型糖尿病患者体内，从而解决患者的胰岛素依赖，达到治疗糖尿病的目的。

       临床I/II期试验数据显示，在接受VX-880治疗一年多后，两名1型糖尿病患者不再需要注射胰岛素，并且疾病的生物标志物明显减少。VX-880的I/II期临床试验包括A、B、C三部分，共计划纳入17名1型糖尿病重症患者，已有6名患者接受了VX-880的治疗，在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖控制得到改善。福泰表示，这一数据增强了人们对干细胞疗法为糖尿病患者带来功能性治愈的希望。

       未来，福泰制药将在五年内有望推出5款新药，届时至少将获得几十亿美元的新增收入，福泰制药距离成为巨头更进一步。

       主要参考资料：

       1、https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-entrada-therapeutics-establish-collaboration-discover.

       2、Vertex and CRISPR Therapeutics Complete Submission of Rolling Biologics License Applications (BLAs) to the US FDA for exa-cel for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved April 3, 2023 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-complete-submission-rolling.

       3、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.

       4、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.