屡战屡败，Mersana终于站在了裁员的边缘。

       7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC药物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT临床试验未达主要终点。因此，Mersana将重新调整战略重点并大幅削减开支，将现金流延长至2026年。

       此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，FDA暂停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A两项临床的新患者入组。临床试验接连失败，Mersana不得不作出包括裁员、砍管线、重新确定资产等的战略调整。

       NaPi2b（2b型钠依赖性磷酸盐转运体）是一种多通道的膜蛋白，由690个氨基酸组成，是溶质载体SLC34家族的成员，其主要通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小细胞肺癌腺癌中广泛表达，但在正常组织中较少表达。

       UpRi由人源NaPi2b单克隆抗体和微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F通过可裂解连接子偶联而成，DAR值（药物-抗体比）约为10。此次失败的UPLIFT 是一项针对铂耐药卵巢癌患者的单臂注册试验，其主要终点是NaPi2b阳性人群的客观反应率（ORR）。

       研究共招募268例铂耐药卵巢癌患者，既往均接受过1到4种治疗方案。其中141例为NaPi2b阳性，其定义为肿瘤比例评分（TPS）≥75%。结果显示，NaPi2b阳性人群中研究者评估的ORR为15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未达主要终点。

       XMT-2056安全性不达预期

       除了UpRi外，Mersana的另一款产品——免疫合成STING激动型XMT-2056的进展也不顺利。XMT-2056是一种STING激动剂ADC，DAR约为8，其作用机理为靶向新型HER2表位并在肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中局部激活STING信号。XMT-2056较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现优秀，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出了强大的抗肿瘤活性。但是，其毒 性也很高。

       今年3月，在XMT-2056的I期临床试验中，出现了治疗相关的5级（致命）严重不良事件，由此Mersana表示自愿暂停临床试验。

       事实上靶向STING的激动型抗体研发一直不顺利，至今尚无药物获批上市。与天然抗体和直接靶向肿瘤细胞抗原的作用机制不同，STING抗体靶向免疫细胞上的受体。它们通过改变免疫细胞内的信号传导，促使免疫细胞有更强的抗癌活性。因此，其活性规则更为复杂。

       两款核心药物都宣告失败，是不是说明Mersana实力不行呢？事实上，Mersana是ADC赛道的重要参与者，其技术曾获强生、GSK、默克等的认可。去年12月，德国默克和Mersana达成合作，开发2款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药。根据协议，默克支付3000万美元预付款，8亿美元里程碑金额，以及低两位数比例的销售分成。之所以受MNC青睐，主要因为Mersana的研发平台。

       目前Mersana有四个研发平台，分别是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平台。

       DolaLock技术平台

       DolaLock技术能够将有效载荷在短时间内扩散到整个肿瘤后，将细胞毒 性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应。当药物在邻近组织中扩散时，DolaLock有效载荷会被代谢为一种仍然具有高效力但不再能够穿过细胞膜的形式，从而有效地将药物锁在细胞内，控制旁观者效应，以实现更安全、更有效的癌症治疗。

       另外，Mersana的DolaLock有效载荷采用的是其专有的Auristatin细胞毒药物，它对快速分裂的细胞有选择性毒 性，并能通过树突状细胞的激活刺激免疫系统。

       Dolaflexin技术平台

       Dolaflexin技术使用Mersana专有的Fleximer聚合物，这是一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子，药物分子连接到Fleximer支架上，Fleximer支架通过不可切割的接头与抗体结合。Fleximer显著提高了药物溶解度、药代动力学和免疫原性，并显著增加了每个ADC携带的药物分子数量。通过这一平台，其ADC药物的DAR最大可达到24。UpRi就是基于Dolaflexin平台研发的。

       Immunosynthen技术平台

       Immunosynthen是Mersana公司专有的STING激动剂平台，它产生的全身给药ADC能在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。通过输送新型免疫调节性STING激动剂,Immunosynthen平台创造的ADC有可能解决疗效、输送和耐受性的挑战。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。

       Mersana通过设计新型STING激动剂，优化连接子，为不同靶标选择最 佳抗体，用模块化方法进行优化，开发了多条Immunosynthen ADC管线。

       近两年，随着DS-8201不断刷新ADC适应症的天花板，ADC的开发热潮已蔓延到整个医药行业，很难有药企对此不动心。但是ADC作用机制复杂，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系。临床前数据的优秀离真正的临床成功还有着相当远的距离。如何在药物的安全性和有效性之间找到平衡，这是包括Mersana在内布局ADC的企业需要思考的。

       参考：

       1.https://www.mersana.com/

       2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.

       3.氨基观察：《中国ADC的进击之路：需要脚踏实地，但也需要“黑科技”》