突发的新冠大流行与科研的碰撞，使mRNA技术来到聚光灯下。致力于mRNA技术研发的先锋公司也在这轮碰撞下，赚得盆满钵满。Moderna、BioNtech/辉瑞的mRNA疫苗曾创下辉煌战绩，为后来的产品研发蓄力。然而新冠红利 来得快去得也快，曾经布局新冠mRNA疫苗的公司在纷纷转向肿瘤疫苗的同时，还在探索联合治疗等崛起之路。

       mRNA疫苗+PD-1

       去年10月12日，默沙东与Moderna达成协议，推进双方关于mRNA-4157作为个体化癌症疗法与K药（Keytruda）联用的研究。mRNA-4157是Moderna研发的一款个性化mRNA肿瘤疫苗，根据靶向患者的特异性突变，编码最多至34种新生抗原。mRNA-4157作为辅助疗法与默沙东的PD-1抗体K药联用，用于治疗高风险黑色素瘤（III/IV期）患者。

       在IIb期KEYNOTE-942研究中，共纳入157例III/IV期黑色素瘤患者。在完全手术切除后，患者随机接受mRNA-4157和Keytruda，或单独使用Keytruda治疗约一年，直至疾病复发或出现不可接受的毒 性。结果显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157联合Keytruda辅助治疗9个月后，在无复发生存期（RFS）的主要终点方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善，可将复发或死亡的风险降低44%（HR=0.56，95% CI,0.31-1.08；单侧p值=0.0266）。

       在无远处转移生存期（DMFS）方面，与单独使用Keytruda相比，联合疗法能显著改善患者DMFS，并将发生远处转移或死亡的风险降低了65%（HR=0.347 ，95% CI，0.145-0.828；单侧p值=0.0063）。

       目前，正在开展 III期临床研究。

       截图来源：Moderna官网

       Moderna之外，BioNtech也在布局mRNA肿瘤疫苗的联合使用。BioNTech作为新冠初期与Moderna分庭抗礼的mRNA公司，在mRNA领域有广泛布局。BioNTech靶向共享抗原的mRNA肿瘤疫苗平台称为FixVac。它利用mRNA编码不同患者的肿瘤中均高度表达的抗原蛋白，可以同时引入多个共享抗原刺激患者的免疫反应。

       2022年3月，BioNtech扩大与再生元的合作，以推进公司的mRNA肿瘤疫苗BNT116与Libtayo (西米普利单抗, PD-1单抗) 的联合方案，用于晚期非小细胞肺癌的疗效探索。

       mRNA疫苗+CAR-T

       2023年8月21日，科济药业宣布与Moderna公司启动了一项合作协议，以研究科济旗下Claudin18.2 CAR-T候选产品CT041与Moderna的试验性Claudin18.2 mRNA肿瘤疫苗的组合效果。依据协议，合作双方会开展临床前研究和I期临床试验，以评估CT041与Moderna的Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的联合治疗效果。

       Claudin18.2作为一种细胞膜蛋白，在肿瘤细胞表面高表达，这使得其成为可以用于针对肿瘤细胞的药物研发的理想靶点。另外，Claudin18.2还属于细胞间连接蛋白家族，参与了细胞间连接的形成和维持。这种细胞间连接的作用使得Claudin18.2在肿瘤细胞的生长、扩散和转移中发挥着重要的作用。因此，针对Claudin18.2研发的药物可以通过干扰细胞间连接来抑制肿瘤细胞的活动，进而实现消灭肿瘤的目的。

       CT041是科济药业开发的一种潜在全球同类首 创的、靶向Claudin18.2蛋白的自体CAR-T产品，目前正在进行多项临床试验。相较于在过往临床试验的单打独斗，此次CT041搭档Moderna公司的Claudin18.2 mRNA肿瘤疫苗，或将为治疗实体瘤领域带来进一步的突破。

       目前，国内多家布局mRNA疫苗的企业，也在选择将肿瘤疫苗与抗体药物联用开展临床试验。新合生物与信达生物达成合作协议，就其新抗原个体化mRNA 疫苗SM-Neo-Vac-1 与PD-1抑制剂特瑞普利单抗联用，开展治疗非小细胞肺癌的临床研究。斯微生物自主研发的编码新生抗原的mRNA肿瘤疫苗SWP1001已获得澳洲I期临床批件，并已完成数亿元的Pre-D轮融资，主要用于加快肿瘤治疗疫苗及传染病疫苗管线的开发。

       mRNA技术于20世纪60年代被提出，经过60年的研发才有产品上市。相比其他疫苗，mRNA技术不仅具有高效性、安全性、生产周期短等特点，更核心的还是其未来在临床上的强势表现和想象空间。从PD-1联合mRNA，到CAR-T联合mRNA疫苗治疗，在进军肿瘤领域的路上，Moderna和BioNtech的选择无疑将成为行业风向标。

       参考来源：

       1. Kennedy E M, Denslow A, Hewett J, et al. Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 5907.

       2. Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1189-1198 (2022).

       3. Volkan Granit, Michael Benatar, et al.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.The Lancet Neurology,Volume 22, Issue 7,2023.

       4. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-first-patient-dosed-phase-2-clinical-trial.