抗凝药物（包括肝素、维生素K拮抗剂、口服抗凝剂等）是预防和治疗血栓的基石，但其在有效减少血栓形成的同时也会带来出血的风险，尤其在与抗血小板药物联合应用时，出血风险增加。如何在抗凝的同时降低出血风险？凝血因子XI（FXI）成为新的抗凝靶点。

       凝血因子XI作用机制

       FXI于1953年被发现，是凝血级联中的一种凝血蛋白，通过活化的FXII和凝血酶转化为活化形式FXIa。FXIa是一种促凝血剂，在内源性凝血中起重要作用。研究发现，FXI缺乏与心血管和静脉血栓栓塞（VTE）事件风险降低有关，阻断FXI和/或FXIa可以在动物模型中减少血栓形成。而且FXI缺乏不会延长出血时间，并且仅导致轻度出血。因此，研究人员认为FXI抗体可显著降低管腔内凝血酶增加，靶向FXI可能会抑制血栓形成，并伴有相对轻微的止血障碍，这一概念得到验证。

       目前，多种XI因子抑制剂正在开展临床试验，包括胃肠外给药的反义寡核苷酸（ASO）、单克隆抗体（mAbs）和口服的活性小分子抑制剂。

       Abelacimab碾压利伐沙班，或改变治疗标准

       Abelacimab是一种新型FXI抑制剂，由Anthos Therapeutics开发，这是一家临床阶段的生物制药公司，由诺华与资产管理公司黑石集团于2019年合作成立，专注于开发心血管疾病疗法。

       Abelacimab作为一种高选择性的全人源单克隆抗体，可将FXI锁定在非活性状态（酶原状态），从而对FXI及其活化形式凝血因子XIa产生双重抑制活性。在降低凝血风险的同时，通过非耦合的凝血机制保护了生理性凝血功能。

       在AZALEA-TIMI 71 II期研究中，共入组了来自95个国家的1287例房颤患者。房颤是最常见的心律失常类型，全世界约3350万患者。其特征是心房的电活动混乱，导致心率不规则和高心率。目前40%-60%的房颤患者没有使用处方抗凝剂。在一项医生调查中，避免患者服用口服抗凝剂的最大原因是与出血相关的事件。

       在这项研究中，患者按1:1:1的比例随机分配接受皮下注射每月一次90 mg、150 mg 的abelacimab，或每日一次口服利伐沙班（20mg）。

       利伐沙班由拜耳和强生联合开发，于2008年9月获加拿大卫生部批准上市，其通过直接或间接灭活凝血因子Xa以及凝血酶而发挥抗凝作用，最终达到抗凝血的目的，主要用于治疗成人深静脉血栓，预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓。2011年7月获FDA批准上市（商品名为Xarelto）；2022年，利伐沙班在中国获批，用于18岁以下且体重30kg-50kg及50kg以上的儿童和青少年VTE患者经过初始口服抗凝治疗至少5天后的VTE治疗及预防VTE复发。

       利伐沙班上市后很快成为长期抗凝的一线药物，销售额增长迅速。2021年6月，利伐沙班被纳入第五批集采。利伐沙班作为一线标准治疗药物，其主要不良反应是自发性出血，而降低血栓风险同时不增加出血风险正是abelacimab超越利伐沙班的关键。

       在这项研究中，结果显示，与使用利伐沙班标准治疗的患者相比，使用abelacimab患者的大出血和临床相关非大出血的复合终点显著降低，由于疗效具有压倒性优势，数据监测委员会建议提前终止该研究。

       此外，与直接口服抗凝血剂相比，abelacimab是首 个显示显著降低大出血风险的FXI抑制剂。而且通过每月一次给药，降低了用药频率，同时抗体体内代谢途径避免了对肝 脏、肾 脏造成的压力，对有相关病症的患者更加友好。

       目前Anthos还启动了一项扩展研究，旨在评估患者从利伐沙班转换为abelacimab后出血事件的改善情况。如果abelacimab的后续研究数据继续保持良好，抗凝市场的标准治疗将迎来变革。

       除Anthos外，默沙东也在进行FXI抑制剂的研发，旗下药物MK-2060正在进行用于预防终末期肾病（ESRD）患者的主要血栓性心血管事件的临床试验。MK-2060同样是一种单抗，具有抑制凝血因子XI和XIa的双重活性。此前，FDA已授予MK-2060快速通道资格，用于降低ESRD患者发生重大血栓性心血管事件的风险。ESRD是各种慢性肾 脏疾病的终末阶段，患者通常只能依赖血液透析、肾移植和腹膜透析等肾 脏替代治疗来维持生命，这类患者通常会出现血栓和出血风险同时增加的情况。研究显示，MK-2060可以延长活化部分凝血活酶时间（APTT），但是对凝血酶原时间（PT）没有影响。

       在全球范围内，血栓病均是高发病之一。在过去几十年里，旨在预防病理性血栓的抗凝剂的开发为临床提供了极大益处。而传统抗凝血药物的最主要不良反应即导致自发性出血等现象，这一问题不仅导致了临床用药窗口狭窄，还导致了患者用药的依从性下降。FXI抑制剂代表了一种更安全的抗凝策略，其独特的抗凝机制也为后续药物开发提供了新思路。

       参考来源：

       1.http://anthostherapeutics.com/wp-content/uploads/2023/09/2023-09-18-Anthos-Press-Release-final.pdf.

       2.Eugene Braunwald, Inhibitors of factor XI: game changers of anti-thrombotic therapy?, European Heart Journal, Volume 44, Issue 12, 21 March 2023, Pages 1018-1019.

       3.Josephine Harrington, Jonathan P. Piccini, John H. Alexander, et al. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb, 81 (8): 771-779.

       4.Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280-292.