2月26日，Neomorph公司宣布，与诺和诺德（Novo Nordisk）已达成协议，双方将开展多靶点合作，以发现用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂。潜在交易总金额14.6亿美元。

       根据协议条款，Neomorph将领导针对选定靶点的发现和临床前活动，而诺和诺德有权独家进行进一步的临床开发和化合物的商业化。

       Neomorph成立于2020年，是一家通过发现针对"不可成药"靶点的创新疗法来解决人类健康问题的生物技术公司。其团队由蛋白质降解和分子胶领域的行业领先专家组成。2022年，Neomorph曾被生物医药行业知名媒体BioSpace评选为2022年度新一代生物新锐公司。

       对于诺和诺德来说，近百年时间里，都在糖尿病领域不断深耕，并顺利延展至肥胖领域。从去年开始，诺和诺德在挖掘其核心产品GLP-1潜力的同时，也在大力布局慢病领域。

       本次交易，是诺和诺德对靶向蛋白降解领域的首次入局。目前，该领域研究进展如何？

       灵感来自于"反应停"事件

       上世纪60年代，德国科学家发现一种可以治疗孕吐的"神药"--沙利度胺，业界在只做了300人临床试验的情况下，便将沙利度胺推入欧洲市场，并称无毒副作用，商品名为反应停。

       几年后，欧洲医生发现本地区畸形婴儿（海豹肢畸形）的出生率明显上升--沙利度胺出事了。

       1961年，沙利度胺紧急撤市。反应停的故事到此为止，但是沙利度胺的故事还在继续。后来的研究发现，沙利度胺致畸机制也与分子胶的特性有关：沙利度胺可以将负责胎儿四肢发育的关键蛋白质SALL4与CRBN以糊状方式黏合在一起，促使SALL4蛋白质降解，从而导致胎儿发育畸形。沙利度胺就是最早的靶向蛋白降解药物。

       在研究人员阐明了沙利度胺作为分子胶降解剂的作用机制后，这一领域逐渐兴起。

       分子胶的优势和挑战

       分子胶（molecular glue）是一类介导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的小分子化合物，其通过修饰泛素连接酶表面，促进或诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间发生PPI，使靶蛋白泛素化进而降解。

       传统的药物设计通常需要找到蛋白质上的可靶向位点，而分子胶则不受这一限制。另外与同样是利用泛素化蛋白酶体通路进行蛋白降解的PROTAC相比，分子胶的分子量较小（没有linker），增加了口服生物利用度，并改善了细胞透膜性，在成药性方面，分子胶要优于PROTAC。

       但是分子胶研发尚缺乏系统的发现手段和合理设计策略，因此无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得，因此目前分子胶类药物研发仍处于初期阶段，除去被偶然发现的已上市度胺类药物（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）外，就只有尚在临床阶段的产品。

       多家MNC一举进入分子胶赛道

       虽然分子胶研发困难重重，但并不能阻挡制药巨头们进军该领域的决心。近年来，分子胶赛道有崛起之势。

       2020年12月，勃林格殷格翰（BI）宣布与Proxygen合作。Proxygen是一家专注于分子胶研发的公司，其开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，有望改变分子胶类药物的发现过程，促进分子胶的发展，这种不依赖蛋白酶的筛选方法可以针对难以靶向或不可成药的靶标，进行大规模特异性地鉴定分子胶降解剂。

       BI与Proxygen合作，旨在开发针对各种致癌靶标的分子胶降解剂。2022年6月和2023年4月，德国默克、默沙东分别与Proxygen达成合作，基于Proxygen的分子胶发现平台，进行新型分子胶降解剂的规模化开发。

       2023年9月，罗氏旗下的基因泰克与Orionis Biosciences达成合作，基因泰克将使用Orionis的药物发现平台Allo-Glue，来发现针对疾病靶点的分子胶降解剂。Allo-Glue发现的分子胶可以改变细胞内蛋白质的形式和功能，从而重新编程它们与其他蛋白质相互作用的模式，进而降解目标蛋白或调节目标功能。

       国内方面，诺诚健华、正大天晴、康朴生物、达歌生物、格博生物等布局的分子胶产品也纷纷进入了临床。诺诚健华自主研发的新型分子胶靶向蛋白降解剂ICP-490可以克服前几代免疫调节剂的耐药性，能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效；康朴生物的分子胶已在1b期研究中取得积极结果。

       就现状来看，分子胶领域仍是一个比较前沿的方向，具有广阔的前景。目前仍存在不少挑战，如缺乏合理的设计策略、内在分子机制有待进一步了解等。但这一赛道已在蓄力中，未来值得期待。

       主要参考来源：

       1、Neomorph官网

       2、Dong, G., 2021. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. Journal of Medicinal Chemistry 64.

       3、Biospace:Genentech Doubles Down with Orionis Deal Worth up to $2B for Glue Degraders.