拜托，你可是无菌药啊！

       当地时间2月27日，FDA发布一则483警告信。就这封警告信撰写过程而言，可能有句成语"罄竹难书"会持续在检查员脑中回荡。

图源FDA

       基于2023年8月份的现场检查，该药企从多个角度均不符合要求。

       一、设备和设施设计缺陷

       我们知道药企采购一些设备是要写URS的，直接按照标准产品做的，未必适合你的工艺。但在检查该药企后，FDA表示其无菌加工的生产线上对应的设备，属于人员劳动密集型的，批量生产中本应减少人为操作，毕竟人员本身就是颗粒尘埃、微生物的发生体。所以一般来说，无菌制剂的灌装区域都是以两个人操作为主。而企业现有的设计，有工序会让产品处于无遮挡的开放状态下，而且还有一些临时的管路拼接，其中只有一部分管路可以经过灭菌处理。所以既违反了一些无菌技术规则，又会让产品不断暴露在无适当保护的环境中，有很大的污染风险。

       此外关键区域的气流鉴定不足，只监测了静态下的流向，没有囊括动态时的监测，不确定是不是适用于无菌工艺。

       二、环境监测频率及后续处理不足

       一般来说，非最终灭菌的无菌制剂，其灌装配制等工序，是需要有环境空气检测的，比如沉降菌、浮游菌、尘埃粒子等等。且有人员手部采样，看其手部微生物污染状况。又因为平板培养基相对较薄，水分有限，为了后续的微生物培养，会在采样结束后，尽快盖上盖子。如果在关键区域有微生物滋生，也要对应的进行其种类鉴定。

       但企业环境空气的微生物监测以及对操作人员的监测，都远远达不到要求的频率。在生产过程中，缺乏动态监测。而且平板培养基长时间暴露在环境中，无法保证后续的微生物培养能正常长出菌，换句话说，长期暴露在空气中，培养基表面会脱水干燥。最起码太干燥了，不利于微生物在培养基表面生长，可能造成假阴性的结果。

       对于已经环境中分离出来的微生物，未做菌种鉴定。这样一来，无法提供关于洁净区微生物群落的有效数据。

图源FDA

       三、数据分析能力欠缺

       我们知道数据的获取，是为了分析风险收益，所以取得了数据后，对应的分析非常重要。但企业明显是缺乏对应的分析能力，因为该药企表示过去的两年对于环境监测、人员监控、无菌测试、原辅料检测等多个因素，从未出现过偏差。而经过FDA人员的分析，已经在历史数据中发现了五十多次的微生物偏差。再加上没有对微生物做鉴定，所以总体的可靠性就不可靠。应该对环境微生物鉴定到"属"或者"种"，才能对于后续的一些微生物偏差有所把控。

       四、人员操作或防护，达不到无菌要求

       在无菌区域是不得裸露皮肤的，但检查员发现企业在无菌区有人员未按要求佩戴护目镜，且人员皮肤有触碰到打开的产品容器。不经常对戴上的手套消毒，在无菌处理线设备下方用手和膝盖爬行。

       五、质量部门能力或者人员不足

       本身药企质量部有批准或者否决某一原辅料的权限，但公司没有让质量部行使其权限，也就造成了很多问题，说明该企业的质量体系是有巨大缺陷的。

       所以FDA直接有个建议，"请个顾问来指导一下吧。"

图源FDA

       至少要让顾问进行两年的审计评估，来加以改进。估计企业会接纳这个要求，毕竟已经不能给美国供货了，话说做到这份上，还能在医药界存活那么久，也算得上是一种奇迹。