2024年3月4日，致力于为严重代谢性疾病患者开发治疗方案的Akero Therapeutics公布了旗下在研药物Efruxifermin（EFX），治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH）的IIb期HARMONY最新数据。

       Efruxifermin是基于天然FGF21的生物活性谱设计的一款FGF21类似物，通过融合Fc延长其半衰期，同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸。

       成纤维细胞生长因子（FGF）是一组结构相似的蛋白质超家族，共有22个成员。FGF21作为其中一员，可以作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，从而治疗MASH。

       Efruxifermin由安进原研，2018年6月，Akero以1.2亿美元的总交易额，从安进获得了Efruxifermin的全部权益。

       2022年9月，Akero曾宣布Efruxifermin治疗MASH的IIb期HARMONY研究初步数据，结果显示研究达到了首 个主要终点。具体而言，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，而安慰剂组这一比例为20%。

       此次公布的数据显示，Efruxifermin在1级纤维化（F1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，实现了持续改善。具体而言，第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。

       在F2改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上。Efruxifermin的积极数据，使得Akero股价上涨11.72%。

       首 款创新药即将"撞线"，MASH迎收获元年

       MASH是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴有或者不伴有纤维化。由于MASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，被认为是进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

       由于发病机制复杂，MASH自1980年被发现以来，至今全球尚未有NASH治疗药物获得FDA、欧洲EMA的批准。吉利德、诺华、辉瑞、Intercept、Genfit等大小药企纷纷折戟于此。

       不过，MASH药物研发似乎要迎来收获元年。2023年12月，Madrigal宣布其在研药物Resmetirom治疗MASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。

       Resmetirom 是一种口服小分子甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。在人体生长过程中，甲状腺激素需要通过THR介导，来发挥生长发育、代谢调节等作用。其中THR-β 亚型受体在肝脏中主要负责脂代谢调节，在降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的同时，还通过促进脂肪酸分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性，减少脂肪肝的产生。

       在III期临床试验中，结果显示，80 mg和100 mg Resmetirom治疗52周均能使MASH消退并改善纤维化，且用药期间患者耐受性良好。根据以上试验结果，Resmetirom 已获得FDA的加速批准和优先审批认定，其PDUFA日期定于2024 年 3 月 14 日。如果通过审批，Resmetirom 将成为 FDA 批准的第一个治疗 NASH 的药物。

       若成功获批，Resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。这场持续了40多年的困局，终于要迎来胜利的曙光。

       另一款研发进度较快的MASH治疗药物是Viking Therapeutics的VK2809。这也是一款THR-β激动剂。在治疗MASH的IIb期临床（Voyage研究）中，获得积极顶线数据。结果显示，与安慰剂组相比，VK2809（1~10mg）组患者的中位肝脏脂肪含量具有统计学意义的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg组平均肝脏脂肪含量也具有统计学意义的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809组肝脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。

       目前全球大约有14款THR-β激动剂正在开发NASH适应症。除了THR-β外，默沙东、礼来、诺和诺德等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上也表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据甚至优于Resmetirom。

       眼下，MASH已成为世界性的卫生保健问题，也是一个日益严重的流行病，存在着巨大的未满足需求。MASH目前影响着全球超过1.15亿人，到2030年，这一数字将达到3.57亿人。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球MASH药物市场达到19亿美元，到2030年，其市场规模将增长到322亿美元。

       由于MASH的发生与脂肪酸积累、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，而且最关键的致病途径仍然模糊不定。因此，其药物研发一直困难重重。如今在经历了多次低谷之后，多个在研产品已进入关键临床阶段，攻克MASH的胜利曙光就在眼前。

       参考来源：

       1. https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00109-7/fulltext.

       2. Leiluo Geng et al，The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic，Nat Rev Endocrinol . 2020 Aug 6. doi: 10.1038/s41574-020-0386-0. Online ahead of print.

       3. https://www.fiercepharma.com/pharma/intercepts-nash-dreams-crash-after-fda-expert-panel-votes-against-ocalivas-benefit-risk.