近年来，由于新冠病毒的全球大流行，mRNA新冠疫苗得以脱颖而出，广泛应用在预防新冠病毒感染方面。然而，除了新冠病毒外，mRNA癌症疫苗在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤领域也具有巨大的应用潜力，备受期待。
近日，一款由国际知名制药公司默沙东（Merck）和疫苗生物科技巨头Moderna联合研发的mRNA-4157疫苗取得了令人瞩目的成果。该疫苗已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的"突破性治疗指定"认可，并在欧洲药品管理局被列入"优先药物（PRIME）计划"。这一突破有望使mRNA-4157成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，预计最早于2025年问世，为癌症治疗领域带来革命性的改变。
根据在ClinicalTrials.gov上公开的最新资讯，默沙东携手Moderna企业拟定发起新一轮的2/3期临床试验，目的在于探讨个体化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）联合默沙东生产的PD-1抑制剂Keytruda，在针对可切除的局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者中所展现的治疗效果与安全性能。此次试验紧随两家公司先前在mRNA癌症疫苗治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌上启动的关键性临床试验之后，标志着他们第三次在相关领域的深入探索。
一、mRNA-4157（V940）联合Keytruda治疗高危黑色素瘤（III/IV期）的IIb期临床试验结果
mRNA-4157（V940）是一种创新的mRNA个体化新抗原疗法，它通过整合34种不同的新抗原的合成mRNA来制定独特的治疗策略。此疗法的核心理念是根据每位患者肿瘤DNA序列中独特的突变特性，量身打造特定的T细胞反应，从而训练并激活患者的抗肿瘤免疫反应，以达到治疗癌症的效果。
近日，mRNA-4157成功获得FDA突破性疗法认定，这一认定基于2023年ASCO会议上公布的关于mRNA-4157联合Keytruda（可瑞达，派姆单抗，PD-1抑制剂）的临床研究成果。此研究的关键信息是，mRNA-4157在针对高危黑色素瘤（III/IV期）患者的IIb期临床试验中，展现出了显著的治疗效果。
▲截图源自"ASCO Publications"
在这项临床试验中，局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者将在手术前接受mRNA-4157的新辅助治疗，在手术切除肿瘤后，接受mRNA-4157和Keytruda组合疗法的辅助治疗。这一2/3期临床试验具有适应性设计，第一阶段为2期临床试验阶段，招募600名参与者，根据预定的数据分析结果决定是否进入3期临床试验阶段。共有157名完全切除的高风险Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者参与了试验。他们被随机分为两组：mRNA-4157联合派姆单抗治疗组和单独的派姆单抗治疗组。对于接受联合治疗的患者，中位随访时间达到了23个月；而对于仅接受单药治疗的患者，则为24个月。
2023年12月发布的3年随访结果显示，与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157联合Keytruda治疗显著改善无复发生存期（RFS），可使复发或死亡风险降低49%（HR=0.510，95% CI：0.288-0.906；单侧p=0.0095），并改善无远处转移生存期（DMFS），使患者的远处转移或死亡风险降低62%（HR=0.384，95% CI：0.172-0.858；单侧p=0.0077）。总结而言，相较于仅使用派姆单抗，mRNA-4157疫苗与派姆单抗的联合使用能够显著延长高危（III或IV期）黑色素瘤患者的无远处转移生存期。这项突破性的疗法为黑色素瘤患者提供了新的治疗希望。
目前，针对mRNA-4157的Ⅲ期临床试验已正式启动，该试验旨在进一步评估mRNA-4157与派姆单抗联合疗法在治疗高危黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。这一进步被视为面向肿瘤免疫疗法重要且鼓励的新步伐，未来还计划迅速将该疗法拓展至其他肿瘤类型的治疗中。
二、个性化的癌症疫苗
该疫苗突出其个性化的特性--即意味着每位患者所获得的疫苗成分都是独一无二的。这款疫苗能够携带高达34种新抗原编码，旨在针对患者的癌症所特有的基因突变，从而激活高效的免疫反应。为了制备这款定制化的抗癌疫苗，首先需要提取患者的肿瘤样本，随后利用DNA测序及先进的人工智能技术，进行精准分析与定制。
"这是令人振奋的重大成果之一，该疫苗实现了真正意义上的个性化治疗--它绝不仅仅适用于某个特定患者群体。"伦敦大学学院医院的调查员希瑟·肖博士对此赞叹不已，"它高度个性化，可以说在某种程度上，比传统的疫苗更具智能性。"
"这款个性化疫苗不仅技术先进，还体现了对患者的高度关怀我们可以自信地告诉患者，他们接受的治疗就如同享用米其林三星级餐厅的美食一样精致与尊贵，这让他们倍感激动。"肖博士继续补充道，"作为医疗工作者，我们也同样感到兴奋不已。"
"或许某些患者间会存在一些'共享的新抗原'，但每个人更可能获得的是自己特有的、对其肿瘤具有关键影响的抗原，因此可以说，这款疫苗真正实现了个性化的精准治疗。"此外，参与试验的患者需满足过去12周内已接受手术切除高风险黑色素瘤的条件，以保障治疗的最佳效果。在治疗方案方面，患者需每三周接受一次1毫克的mRNA疫苗注射，共计最多9次。同时，还需持续约一年每三周接受200毫克的Keytruda治疗。这一综合治疗方案旨在为患者提供最佳的治疗效果。
三 结语
在新冠疫情大流行的背景下，紧急授权使用的实施促使mRNA技术的研究领域迎来了蓬勃发展的春天。mRNA技术作为一种有效且具备多功能性的平台，为癌症疫苗的研发提供了全新可能。它不仅能激发强大的免疫反应，显著提升抗癌能力，还能降低不良反应的风险。
当前，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上收录的正处于研发阶段的肿瘤疫苗数量已高达七千余项，其中mRNA疫苗占据重要地位，达到了六百多项。此外，各种新型疫苗，如树突细胞（DC）疫苗等也在不断涌现，展示着技术的持续创新与进步。
我们热切期待mRNA癌症疫苗能够早日完成研发和临床试验，进而投放市场，为更多患者带来福音。通过精准抗癌，我们有望实现将癌症治疗提升到一个全新水平的美好愿景，为患者提供更加有效、安全的治疗方案。
参考资料：
[1] Merck Announces Plans to Conduct Clinical Trials of a Novel Investigational Multi-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine and Single-Dose Regimen for GARDASIL?9. Retrieved March 13, 2024, from https://www.merck.com/news/merck-announces-plans-to-conduct-clinical-trials-of-a-novel-investigational-multi-valent-human-papillomavirus-hpv-vaccine-and-single-dose-regimen-for-gardasil-9/
[2] A Study of (Neo)Adjuvant V940 and Pembrolizumab in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (V940-007). Retrieved March 13, 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06295809
[3] Third pivotal trial for Moderna's personalised immunotherapy. Retrieved March 13, 2024, from https://www.oncologypipeline.com/apexonco/third-pivotal-trial-modernas-personalised-immunotherapy
[4]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503
[5]Ni L.Advances in mRNA-Based Cancer Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 16;11(10):1599
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