2025年2月14日，医药界迎来了一则震撼性的消息：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 Ono Pharmaceutical 的 CSF1R 抑制剂 Vimseltinib 上市，用于治疗不适合手术切除的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。这是全球第 2 款获批的治疗 TGCT 的药物，其意义不言而喻。
截图来源：FDA 官网
一、腱鞘巨细胞瘤：难以攻克的医学难题
在深入了解 Vimseltinib 之前，我们先来认识一下 CSF1R 抑制剂这个神奇的抗癌 “秘密武器”。CSF1R，全称巨噬细胞集落刺激因子 1 受体，是一种在细胞表面的受体，主要功能是调节巨噬细胞的增殖和分化，在免疫系统中发挥着关键作用。而肿瘤的生长和转移，往往与肿瘤微环境密切相关，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）更是在肿瘤微环境中扮演着重要角色。当 CSF1R 过度表达时，会促使肿瘤相关巨噬细胞向促进肿瘤生长的类型转化，进而推动肿瘤的进展。
CSF1R 抑制剂的出现，就像是给肿瘤生长按下了 “暂停键”。它的作用机制是通过阻断 CSF1R 与配体的结合，降低下游信号转导的活性，从而抑制相关细胞的增殖和生长 。这一过程涉及复杂的信号通路，主要包括 MAPK 途径和 PI3K/Akt 途径等。简单来说，它能够让那些被肿瘤 “策反” 的巨噬细胞恢复正常，重新加入到对抗肿瘤的队伍中，还能抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在了解 Vimseltinib 的获批意义之前，我们先来认识一下它所针对的疾病 —— 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。这是一种相对罕见的疾病，发病率约为百万分之四十三，主要起源于腱鞘或关节滑膜的间叶组织，分为局限性和弥漫性两种类型 。
局限性腱鞘巨细胞瘤通常表现为单个、无痛性的肿块，生长缓慢，多发生于手指、手腕等部位，一般通过手术切除即可获得较好的治疗效果。然而，弥漫性腱鞘巨细胞瘤就没那么 “好对付” 了，它往往呈侵袭性生长，可侵犯周围的骨骼、关节和软组织，导致关节疼痛、肿胀、活动受限等症状，严重影响患者的生活质量。更为棘手的是，弥漫性腱鞘巨细胞瘤的复发率极高，局部复发率可达 40% - 50% 。
目前，对于腱鞘巨细胞瘤的治疗，手术切除是主要手段。但对于一些无法手术切除或手术切除后复发的患者，传统的放化疗效果并不理想，他们急需更有效的治疗方法。而 CSF1R 抑制剂的出现，无疑为这些患者带来了新的希望。
二、Vimseltinib临床研究数据解读
Vimseltinib 的研发最初由 Deciphera Pharmaceuticals 公司开发，后被 Ono Pharmaceutical 收购 。Vimseltinib 的获批，离不开关键 Ⅲ 期研究 MOTION 的有力支持。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估 Vimseltinib 在无法接受手术且未接受过抗 CSF1/CSF1R 治疗（允许接受过伊马替尼或尼洛替尼治疗）的腱鞘巨细胞瘤患者中的疗效和安全性。研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，Vimseltinib 组在第 25 周的客观缓解率（ORR）达到了 40%，而安慰剂组为 0% ，这一数据具有统计学显著差异和临床意义。
在缓解持续时间方面，Vimseltinib 组患者的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，基于额外 6 个月的随访，28 名缓解的患者（85%）的 DOR≥6 个月，19 名（58%）的 DOR≥9 个月 。这表明 Vimseltinib 不仅能有效缓解患者的症状，还能维持较长时间的疗效，为患者带来更持久的生存获益。
除了客观缓解率和缓解持续时间，MOTION 研究还评估了其他关键次要终点，包括肿瘤体积评分（TVS）、主动运动范围（ROM）、身体功能、僵硬度、生活质量和疼痛等。结果显示，与安慰剂相比，Vimseltinib 在所有关键次要终点方面均表现出具有统计学意义和临床意义的改善 。例如，在肿瘤体积评分方面，Vimseltinib 组的 ORR 为 67%，而安慰剂组为 0%；在主动运动范围方面，Vimseltinib 组相对于基线的平均改善了 18.4%，而安慰剂组仅改善了 3.8% 。这些数据充分证明了 Vimseltinib 在改善患者生活质量、减轻疼痛等方面的显著效果。
在安全性方面，Vimseltinib 的表现也令人满意。3 期试验中的安全数据与先前披露的 1/2 期临床试验的数据一致，最常见的治疗引起的不良反应包括眶周水肿、疲劳、面部水肿、瘙痒、头痛、乏力、恶心、血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、皮疹、斑丘疹、外周水肿、高血压和腹泻 。未观察到胆汁淤积性肝毒性、药物相关肝损伤或毛发 / 皮肤色素减退的情况，仅有 6% 的患者经历了导致治疗中断的治疗引起的不良反应 。这表明 Vimseltinib 的安全性可控，患者能够较好地耐受。
三、国内外药物研发格局与展望
Vimseltinib 的获批，在全球 CSF1R 抑制剂研发领域投下了一颗重磅炸弹，也让我们看到了全球在抗癌药物研发上的积极探索和显著进展。在国际上，众多药企和科研机构纷纷聚焦于 CSF1R 抑制剂的研发，不断投入大量的人力、物力和财力，力求在这一领域取得新的突破。除了已经获批上市的 Vimseltinib 和 pexidartinib，还有多款处于不同研发阶段的 CSF1R 抑制剂正在紧锣密鼓地进行临床试验 。
而在国内，CSF1R 抑制剂的研发也呈现出蓬勃发展的态势。和誉医药的 pimicotinib（ABSK021）便是其中的佼佼者 。这款由和誉医药独立自主研发的全新口服、高选择性、高活性 CSF-1R 小分子抑制剂，在治疗腱鞘巨细胞瘤的临床研究中展现出了显著的疗效和良好的安全性 。其临床 1b 期试验结果显示，50mg 一天一次剂量组的客观缓解率达到了 77.4%，且没有发现明显的肝脏毒性 。基于这些优异的研究结果，pimicotinib 已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，并获得美国 FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤 。目前，pimicotinib 治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的适应症已在中国和美国进入国际多中心 3 期临床研究，并于 2023 年 4 月完成首例患者给药 。此外，和誉医药也在积极探索 pimicotinib 在多种实体瘤以及非肿瘤适应症中的临床应用，比如慢性移植物抗宿主病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（渐冻症）等 。
除了和誉医药的 pimicotinib，国内还有其他企业和科研机构也在积极布局 CSF1R 抑制剂的研发，虽然相关报道相对较少，但这也表明国内在该领域的研发正在悄然发力。相信在不久的将来，随着研发的不断深入和技术的不断进步，会有更多的国产 CSF1R 抑制剂进入临床试验阶段，并有望获批上市，为国内患者带来更多的治疗选择。
展望未来，随着更多有效治疗药物的上市，腱鞘巨细胞瘤患者的治疗前景将变得更加光明。
参考文献：
[1] Vimseltinib - Wikipedia. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Vimseltinib
[2] Caldwell TM, Ahn YM, Bulfer SL, et al. Discovery of vimseltinib (DCC-3014), a highly selective CSF1R switch - control kinase inhibitor, in clinical development for the treatment of tenosynovial giant cell tumor (TGCT). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2022;74:128928. doi: 10.1016/j.bmcl.2022.128928. PMID 35961460.
[3] FDA approves vimseltinib for symptomatic tenosynovial giant cell tumor. https://www.fda.gov/drugs/resources - information - approved - drugs/fda - approves - vimseltinib - symptomatic - tenosynovial - giant - cell - tumor
[4] Vimseltinib | 99.09%(HPLC) | In Stock | CSF - 1R inhibitor. https://www.selleckchem.com/products/vimseltinib.html
[5] 第一三共 (DSNKY.US) 口服抗肿瘤新药在中国申报上市. http://m.toutiao.com/group/7460506363517616675/?upstream_biz=doubao
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