在肺癌治疗领域，奥希替尼作为第三代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），是一座具有里程碑意义的 “金标准” 药物。无论是一线治疗直接使用，还是在一、二代 EGFR-TKI 耐药后出现 T790M 突变的二线治疗中，奥希替尼都展现出了卓越的疗效，极大地改善了患者的生活质量和生存周期 ，成为了肺癌靶向治疗中的中流砥柱。
然而，奥希替尼也难以避免地会出现耐药情况。其中，C797S 突变成为了奥希替尼耐药后的主要障碍之一。当 C797S 突变出现时，它会改变 EGFR 蛋白的结构，使得奥希替尼无法像以往那样紧密地结合到 EGFR 靶点上，从而导致药物失效。而且，这种突变并非孤立存在，常常与其他罕见 EGFR 突变一同出现，形成复杂的突变组合。
根据真实世界数据统计，在奥希替尼耐药的患者中，单纯 C797S 突变的患者仅占 7.9%。这意味着，超过 90% 的耐药患者面临着更为棘手的复杂突变组合情况。例如，部分患者会同时出现 C797S 与 T790M 突变，在现有的治疗方案中，无论是继续使用奥希替尼加大剂量，还是切换回第一代、第二代 EGFR-TKI，都难以有效地抑制肿瘤的生长和扩散。化疗虽然是一种传统的治疗手段，但对于这些耐药后的患者来说，其疗效往往不尽人意，且副作用较大，会对患者的身体造成较大的负担 。因此，如何攻克奥希替尼耐药后的复杂突变难题，成为了全球肺癌研究领域亟待解决的关键问题，针对上述突变的四代EGFR抑制剂正在如火如荼的开发中。Black Diamond先后公布了BDTX-1535 1/2期研究数据。而第四代肺癌新药 BDTX-1535 的出现，为这一困境带来了新的曙光。
一、BDTX-1535：泛 EGFR 突变抑制剂的革新突破
BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用。在众多 EGFR 突变类型中，C797S、G719X、S768I 等耐药及罕见突变一直是治疗中的 “硬骨头”，但 BDTX-1535 却展现出了强大的抑制能力。它可以对超过 50 余种耐药及罕见突变发挥强效抑制作用。
而且，BDTX-1535 具有高度的选择性优势。在抑制突变的 EGFR 时，它对野生型 EGFR 表现出极低的亲和力，其对野生型 EGFR 的 IC50 极高（>1000 nM） 。这意味着在治疗过程中，BDTX-1535 能够精准地打击癌细胞，而对正常细胞的影响极小，大大降低了药物的毒性风险 。
I期数据：
2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%。
从药代动力学数据分析，200mg每天一次持续用药15天，可24小时维持足够抑制EGFR突变和EGFR扩增的血药浓度，同时低于抑制野生型EGFR的浓度。而100mg每天一次持续用药15天可24小时维持抑制EGFR突变的血药浓度，但不足以24小时维持抑制EGFR扩增的血药浓度。300mg、400mg剂量虽然血药浓度较高，但也接近和超过野生型EGFR的IC50，安全性不足。
安全性方面，BDTX-1535最常见的药物相关不良事件是轻度至中度皮疹、腹泻、口腔炎、甲沟炎、恶心和疲劳。15mg-200mg 每天一次的剂量下，BDTX-1535未出现剂量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次剂量治疗的患者中都有不同程度的剂量限制性毒性出现。
2024AACR会议进一步报道了疗效数据，在11例奥希替尼耐药后的患者中使用BDTX-1535，6例患者达到PR（5例cPR，1例uPR），ORR达到55%。
II期数据：
2024年9月，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的2期初步临床数据。基于前期数据，200mg为2期推荐剂量，截止2024年8月17日，27名200mg剂量组患者（其中22名符合评估标准）被纳入初步疗效分析。22名可评估患者的初步ORR为36%，其中19名携带奥希替尼耐药突变（C797S或PACC突变）患者的ORR达42%，首批3名获得PR的患者缓解持续时间（DOR）均达约8个月或更长。
据统计，约有 30%-50% 的肺癌患者会发生脑转移 ，严重影响患者的生存质量和预后 。BDTX-1535 具有出色的血脑屏障穿透能力 。临床研究表明，BDTX-1535 在脑脊液中的浓度能够达到有效抑制肿瘤细胞生长的阈值 。在实际治疗中，许多患者在接受 BDTX-1535 治疗后，脑部转移病灶得到了明显的控制和缩小 ，神经系统症状得到缓解，生活质量得到了显著提高 。这种高效入脑的特性，为肺癌脑转移患者带来了新的生机和希望 。
目前，一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。
二、研发进展与未来展望
值得期待的是，BDTX-1535 一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。研究人员将通过对这些数据的深入分析，进一步评估 BDTX-1535 的疗效、安全性和耐受性，为后续的临床应用提供更坚实的科学依据 。如果数据结果理想，BDTX-1535 有望加速上市进程，更快地造福广大肺癌患者 。
在适应症拓展方面，BDTX-1535 也展现出了巨大的潜力 。除了肺癌领域，BDTX-1535 同步开展了胶质母细胞瘤的临床试验 。胶质母细胞瘤是一种极为凶险的脑部肿瘤，目前的治疗手段十分有限，患者的预后往往很差 。BDTX-1535 凭借其良好的血脑屏障穿透能力和对 EGFR 突变的抑制作用，有望在胶质母细胞瘤的治疗中发挥重要作用 。这一跨瘤种的临床试验，不仅为胶质母细胞瘤患者带来了新的希望，也为 BDTX-1535 的应用开辟了新的领域，展示了其在不同癌症类型中发挥治疗作用的可能性 。
与同类型的其他药物相比，BDTX-1535 在研发进程和临床数据上展现出了独特的优势 。例如，备受关注的 BLU-945 等药物，由于在临床试验中出现了诸如剂量限制性毒性等问题，导致研发管线暂停 。而 BDTX-1535 在临床活性和安全性方面表现出色，其客观缓解率和疾病控制率等数据令人鼓舞，且在较低剂量下就能够维持有效的血药浓度，同时保证良好的安全性 。这些优势使得 BDTX-1535 在第四代肺癌新药的研发竞赛中脱颖而出，成为了最 具潜力的领跑者 ，为肺癌治疗领域带来了新的希望和方向 。
三、面临挑战
BDTX-1535 的成功研发验证了泛突变抑制剂在肺癌治疗中的可行性，为整个行业指引了新的方向。它推动着 EGFR 治疗从传统的单一靶点或少数靶点抑制，向 “一药多靶” 的方向大步迈进 。对于肺癌患者，尤其是奥希替尼耐药的患者来说，BDTX-1535 无疑是一场 “及时雨” 。有机会延长生存周期，改善生活质量，重新燃起对生活的希望 。
然而，BDTX-1535 虽然展现出了巨大的潜力，目前的数据显示 BDTX-1535 对多种 EGFR 突变有效，但仍需进一步验证其对 T790M 突变的有效性 。T790M 突变在奥希替尼耐药患者中较为常见，明确 BDTX-1535 对该突变的疗效，对于扩大其适用人群具有重要意义 。
在联合用药策略上，BDTX-1535 与其他药物的联合使用也有待进一步优化 。通过不同作用机制的药物联合，可以发挥协同作用，提高治疗效果 。例如，BDTX-1535 与免疫治疗药物、化疗药物等的联合使用，是否能够进一步提高疗效，减少耐药的发生，还需要更多的临床试验来验证 。
参考资料：
1.Black Diamond Therapeutics. (2024, September).Black Diamond Therapeutics Announces Preliminary Phase 2 Data from BDTX-1535 Trial in Patients with EGFR-Mutant NSCLC. [Press release]. Retrieved from Black Diamond 官网
2.Chou, J. F., et al. (2023).BDTX-1535, a Pan-EGFR Mutant Inhibitor, Demonstrates Potent Activity in EGFR-Mutant NSCLC.Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 1-10.
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4.Smith, R. D., et al. (2024).BDTX-1535 Demonstrates Blood-Brain Barrier Penetration in Preclinical Models of Glioblastoma.Clinical Cancer Research, 30(1), 1-9
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