2025年3月20日，恒瑞医药海外合作伙伴韩国HLB公司在社交媒体上透露，公司与恒瑞医药合作开发的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），又一次未能获得美国FDA的批准。
恒瑞医药自主研发的 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡 ）联合阿帕替尼（艾坦 ）凭借 III 期临床研究（CARES-310）的惊艳数据，于 2023 年 1 月获国家药监局（NMPA）批准用于晚期肝癌一线治疗。该研究结果显示，双艾组合中位总生存期（mOS）达 23.8 个月，较索拉非尼组（15.2 个月）显著延长，成为全球首个实现 PFS 与 OS 双终点突破的肝癌免疫联合疗法，并于同年 7 月登顶《柳叶刀》主刊。
首次拒批（2024 年 5 月）：FDA 指出生产场地（苏州盛迪亚）存在 10 项缺陷，包括微生物污染控制不严、数据完整性问题等，并因俄乌冲突导致部分临床试验中心无法核查。
二次申报再败（2025 年 3 月）：尽管恒瑞完成整改并提交补充材料，FDA 仍以 “微生物污染控制不严、目视检查协议不一致、自动化系统不完善” 三大问题为由拒绝批准，凸显生产合规性短板。
一、FDA 拒批：生产合规性成 “拦路虎”
恒瑞苏州盛迪亚工厂的生产合规问题并非孤立事件，而是反映了中国药企在国际化进程中面临的系统性挑战。从 FDA 三次检查结果来看，微生物污染控制不足可能导致药品质量不稳定，影响患者用药安全，这与国际药品生产质量管理规范（GMP）中对无菌环境的严格要求背道而驰。例如，在无菌药品生产车间，空气中浮游菌和表面微生物的超标会直接污染药品，改变其理化性质，降低药效甚至产生毒性 。
目视检查协议不一致和自动化系统不完善则暴露了恒瑞在生产流程标准化和数据完整性方面的短板。目视检查作为药品质量控制的关键环节，其协议的不一致性意味着不同批次药品的质量缺乏统一评判标准，难以保证产品质量的均一性。而自动化系统不完善使得生产过程中的数据记录、采集和分析存在漏洞，无法实现全流程的质量追溯，一旦出现质量问题，难以快速定位根源。
这种生产合规性问题的影响不仅局限于 “双艾” 组合的审批，还可能波及恒瑞其他在研产品的出海计划，甚至影响整个中国创新药行业在国际市场的声誉。国际市场对药品质量的信任建立在严格的生产标准和规范之上，一次生产缺陷的曝光可能引发连锁反应，导致海外监管机构对中国药企的审查更加严格，增加后续产品获批的难度。
同样面临 FDA 审批挑战，百济神州和君实生物的应对策略与结果为恒瑞提供了宝贵借鉴。百济神州的泽布替尼在 2019 年首次提交 FDA 申请时，因生产场地问题收到完整回应函（CRL）。百济神州迅速采取行动，投入巨资在美国新泽西州建设自有生产基地，并对全球生产网络进行全面整改。经过两年的努力，2021 年泽布替尼成功获批，成为首个在美国获批上市的中国本土自主研发抗癌新药 。自建生产基地不仅解决了生产合规问题，还增强了百济神州对供应链的掌控力，降低了因合同生产组织（CMO）问题导致的审批风险，为其后续产品的国际化奠定了坚实基础。
君实生物的特瑞普利单抗在进军美国市场时也遭遇挫折，2019 年 FDA 以临床试验设计和数据不足为由拒绝批准。君实生物一方面补充国际多中心临床试验数据，纳入更多欧美患者样本，以证明药物在不同种族人群中的有效性和安全性；另一方面，对生产流程进行全面优化，加强与国际标准的接轨。2021 年，特瑞普利单抗凭借在鼻咽癌适应症上的出色数据，以及完善的生产质量体系，获得 FDA 批准，成为首个在美国获批的国产 PD - 1 抑制剂 。这一过程体现了君实生物对 FDA 审批逻辑的深刻理解和积极适应，通过临床与生产的双轮驱动，成功突破了 FDA 的监管壁垒。
二、双艾组合的 “全球价值” 与肝癌治疗格局
尽管出海受挫，但双艾组合在临床疗效上表现卓越。
CARES-310 研究的最终分析数据显示，双艾组合一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌的中位总生存期（mOS）达到 23.8 个月，在所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，刷新了最长 mOS 纪录 。相比之下，罗氏的阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（T+A 方案）在 IMbrave150 研究中的 mOS 为 19.2 个月，双艾组合在生存获益上具有显著优势。
这种卓越的疗效使双艾组合获得了国内外权威指南的高度认可。2024 年，《ESMO 肝癌诊疗指南》将双艾组合纳入晚期肝癌一线治疗推荐，使其成为该指南推荐的唯一小分子 TKI + 免疫组合方案 。同年，《中国原发性肝癌诊疗指南 (2024 年版)》也将双艾组合列为晚期肝细胞癌一线治疗的优先选择方案。这些指南推荐不仅是对双艾组合临床价值的肯定，也为全球肝癌治疗提供了新的标准方案，推动了肝癌治疗从传统靶向、免疫单药治疗向联合治疗的范式转变。
从流行病学角度看，肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病。2022 年全球新发肝癌 86.6 万例，死亡 75.9 万例，中国作为肝癌高发国家，新发病例和死亡病例均占全球的 45% 左右 。肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术机会，对系统治疗需求巨大。
在市场竞争格局方面，随着免疫治疗时代的到来，PD-1 抑制剂联合疗法已成为晚期肝癌一线治疗的主流。除了双艾组合，罗氏的 T+A 方案、信达的信迪利单抗 + 贝伐珠单抗（达攸同）等都在市场中占据一席之地 。双艾组合凭借独特的 “免疫 + 抗血管” 双通路协同机制，在疗效与安全性上展现出差异化优势。其小分子 TKI（阿帕替尼）相比大分子抗血管药物（如贝伐珠单抗），具有更好的口服便利性和组织穿透性，能够更有效地作用于肿瘤细胞，且在安全性方面表现出色，为患者提供了更优的治疗选择。随着双艾组合在国内的获批和医保覆盖，其市场份额有望进一步扩大，成为肝癌治疗市场的重要力量，为恒瑞医药带来可观的经济效益和社会效益。
三、恒瑞的 “破局之道” 与中国药企出海启示
面对 FDA 的两次拒批，恒瑞医药迅速启动危机应对机制，制定了短期和长期的战略规划。在短期策略上，恒瑞首先聚焦于生产合规性的全面整改。为了提升生产流程的精细化管理，恒瑞高薪聘请了 FDA 前 CMC 官员团队，为其提供专业的技术指导和咨询服务。这些具有丰富 FDA 工作经验的专家深入恒瑞苏州盛迪亚工厂，对生产流程进行了全方位的梳理和优化，从原材料采购、生产工艺控制到成品检测，每一个环节都按照 FDA 的严格标准进行重新设计和完善。
在微生物污染控制方面，恒瑞投入大量资金升级了生产车间的空气净化系统和污水处理设备，确保生产环境的无菌性和稳定性。同时，建立了更为严格的微生物监测体系，增加了监测频率和范围，对生产过程中的微生物污染进行实时监控和预警 。在数据完整性方面，恒瑞引入了先进的自动化生产管理系统，实现了生产数据的自动采集、存储和分析，避免了人为干预和数据篡改的风险，确保每一批次产品的生产数据都能够完整、准确地追溯。
除了技术层面的整改，恒瑞在申报策略上也做出了重大调整。鉴于美国市场审批难度的增加，恒瑞决定优先推进欧盟申报，计划于 2025 年 9 月提交 “双艾” 组合的上市申请。欧盟药品监管体系在注重药品质量和安全性的同时，其审批流程和标准与美国有所不同，相对更加灵活和多元化。恒瑞希望通过欧盟市场的突破，积累国际市场的运营经验，提升品牌知名度，为后续重返美国市场奠定基础。
在欧盟申报过程中，恒瑞积极与欧洲药品管理局（EMA）进行沟通和交流，提前了解监管要求和审查重点，根据 EMA 的反馈意见对申报资料进行针对性的优化和完善 。同时，恒瑞还加强了与欧洲当地的临床研究机构和合作伙伴的合作，开展了一系列的临床研究和市场调研，进一步验证 “双艾” 组合在欧洲人群中的疗效和安全性，提高申报的成功率。
恒瑞医药 “双艾” 组合的出海之路虽充满坎坷，但也为中国药企提供了宝贵的经验与教训。在国际化浪潮中，中国药企需以技术为帆、合规为锚，打造全方位的国际竞争力，才能在全球医药市场的广阔海域中破浪前行，实现从制药大国向制药强国的华丽转身。
四、行业展望：中国创新药的 “全球化突围”
恒瑞 “双艾” 组合的出海波折，是中国创新药国际化进程的一个缩影，折射出整个行业在全球市场上面临的挑战与机遇。近年来，FDA 对海外生产基地的审查显著趋严，2023 年印度 Biocon 等企业因生产合规问题被警告，这为中国药企敲响了警钟 。生产合规性不仅是药品质量的保障，更是国际市场的准入门槛。中国药企在追求创新的同时，必须加强生产质量管理，建立符合国际标准的质量体系，确保每一个生产环节都经得起严格审查。
然而，挑战与机遇总是并存。《2025 中国生物药出海趋势蓝皮书》显示，78% 的跨国药企计划与中国企业开展合作研发 。这表明，中国创新药的研发实力已获得国际认可，成为全球医药创新的重要力量。通过与跨国药企的合作，中国药企可以借助其丰富的国际市场经验和完善的销售渠道，加速产品的国际化进程，实现优势互补、互利共赢。
尽管 FDA审批受阻，但双艾组合的临床潜力已获国际认可。若第三次申报成功，其意义不仅在于商业突破，更标志着中国创新药从 “跟随者” 向 “规则制定者” 的跨越。对肝癌患者而言，这场 “与时间赛跑” 的审批战，终将推动更优治疗方案的普及。恒瑞双艾组合的出海挫折，是中国创新药国际化的缩影。它警示行业：临床价值是基石，生产合规是命脉，唯有构建 “研发 - 生产 - 商业化” 全链条能力，方能在全球医药舞台上赢得持久掌声。
参考资料：
1.恒瑞医药官网.
2.FDA官网
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