腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）或腱鞘巨细胞瘤（GCT-TS），是一种罕见的良性侵袭性肿瘤，主要分为局限性腱鞘巨细胞瘤和弥漫性腱鞘巨细胞瘤。TGCT通常出现在手、足、踝、膝等关节滑膜、滑囊或腱鞘中，可能引起疼痛、肿胀、关节活动受限等症状，严重时会导致关节损坏。据统计每年每百万人中约有11人会罹患该疾病，患者多在20至50岁之间确诊，且女性患者数量居多。
手术是TGCT的主要治疗方式，但术后易复发，其中局限性TGCT术后复发率约为10%-14%，弥漫性TGCT术后复发率约为9%-25%，而反复手术可能给患者带来诸如关节功能丧失或继发性骨关节炎等严重并发症。此外，部分TGCT患者无法手术，而这类患者缺乏系统性治疗药物，存在巨大、未被满足的临床需求
FDA批准新款TGCT药物
2019年8月，TGCT治疗迎来重大突破，第一三共的吡昔替尼（PLX3397/Pexidartinib,Turalio）被FDA批准用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性TGCT成人患者，成为FDA批准的首个TGCT治疗药物。
吡昔替尼是一种口服CSF1R（集落刺激因子1受体）小分子抑制剂，且还能抑制KIT和FLT3-ITD。其中CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。
已公布的国际多中心3期临床试验ENLIVEN结果显示：120名患者接受吡昔替尼（n=61）或安慰剂（n=59）的治疗，其中39%接受吡昔替尼治疗的患者在经过25周治疗之后获得缓解，而安慰剂组为0%。在获得缓解的23名患者中，在随访时间至少6个月时，22名患者的缓解得到维持。在13名随访时间至少12个月的患者中，所有患者的缓解持续时间达到12个月以上。
2025年1月，吡昔替尼在国内迎来重大进展，其治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性TGCT成年患者的上市申请获CDE受理。而在2024年10月，吡昔替尼在国内被CDE纳入优先审评，用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性TGCT成年患者。
多款TGCT新药在研，主要作用于CSF1R
目前全球还有多款在研TGCT治疗药物，如Ono Pharmaceutical的Vimseltinib、和誉医药的Pimicotinib（ABSK021）、宝船生物的BC006、罗氏/Celleron Therapeutics 的Emactuzumab 、和黄医药的HMPL-653、嘉葆药银的JDB383。
其中Vimseltinib是Deciphera Pharmaceuticals开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，专门设计用于选择性和强效抑制CSF1R。2024年4月，Ono Pharmaceutical斥资24亿美元收购Deciphera Pharmaceuticals，将Vimseltinib纳入囊中。2024年8月，FDA受理Vimseltinib治疗TGCT的上市申请，并授予该申请优先审查。
已公布的Vimseltinib在不适合手术且未接受过抗CSF1/CSF1R治疗的TGCT患者中开展的3期临床试验MOTION结果显示：与安慰剂相比，接受Vimseltinib治疗的意向治疗（ITT）患者群在第25周时，由盲法独立放射学评审（BIRR）评估的ORR显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。Vimseltinib组的ORR为40%，安慰剂组为0%，p <0.0001。此外，Vimseltinib在所有关键性次要终点上与安慰剂相比均显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。
Pimicotinib是和誉医药独立自主研发的一款全新口服、高选择性、高活性CSF1R小分子抑制剂，曾被NMPA、FDA授予突破性疗法认定（BTD），被EMA授予优先药物（PRIME）认定，用于治疗不可手术的TGCT。已公布的1b期临床试验结果显示：Pimicotinib治疗TGCT的ORR达77.4%，并表现出良好的安全性和PK/PD特性。
2023年12月，和誉医药与默克达成独家许可协议。据协议，默克将获得在大中华地区（中国内地与中国港澳台地区）针对Pimicotinib就所有适应症进行商业化的许可，和誉医药将保留在授权区域内独家开发Pimicotinib的权利。
2024年11月，默克宣布Pimicotinib 针对符合系统性治疗条件且未接受过抗CSF1/CSF1R治疗的TGCT患者的3期临床试验MANEUVER达到主要终点。Pimicotinib可显著提高TGCT患者的ORR。第25周时，Pimicotinib组的ORR为54.0%，而安慰剂组为3.2%（p <0.0001）。而且，Pimicotinib在TGCT患者重要临床结局相关的次要终点也表现出具有统计学和临床意义的显著改善，包括数字评分量表（NRS；与基线相比，平均变化为 -3.00，安慰剂组为 -0.57，p<0.0001）评估的僵硬程度和简明疼痛量表（BPI；-2.32 对 0.23 的基线平均变化，p<0.0001）评估的疼痛度。
安全性方面，Pimicotinib 耐受性良好，安全性特征与此前报告的数据一致，无胆汁淤积性肝毒性证据。
BC006是宝船生物自主研发的国内首个以抗CSF1R为靶点的全人源IgG1单抗，其特异性靶向作用于单核-巨噬细胞系膜表面的CSF1R，抑制其二聚化并阻断下游细胞内信号通路活化，从而减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤作用。2021年3月，该药在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。
Emactuzumab是一种CSF1R靶向单抗，通过靶向和消除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）治疗TCGT。该药由罗氏开发，2020年8月罗氏将其全球权益授权给Celleron Therapeutics。而罗氏此决定是由于Emactuzumab联合Tecentriq的临床试验未达预期。加之2017年Five-prime的CSF1R单抗Cabiralizumab联合Opdivo的早期试验数据欠佳。
HMPL-653是和黄医药自主研发的强效、选择性小分子CSF1R抑制剂，2021年11月在国内获批临床，用于治疗晚期恶性实体瘤和TGCT。
JDB383是嘉葆药银开发的一款经新创人源化PDX模型验证的CSF1R抑制剂，可有效调节巨噬细胞的存活、增殖和分化。临床前药代显示：JDB383吸收较快，生物利用度较好。2022年6月，该药在国内获批临床，治疗TGCT。
总结
整体来看，腱鞘巨细胞瘤 (TGCT)已取得不错进展，2019年迎来新款治疗药物吡昔替尼。目前，越来越多以吡昔替尼为代表的CSF1R抑制剂被开发用于治疗TGCT，不过这些药物不再局限于小分子化药，还包括单抗。其中Vimseltinib进展较快，目前正在 欧美接受审查。此外，和誉医药的Pimicotinib进展也较快，其治疗TGCT的3期临床已达到主要终点。期待在药企的不懈努力下，TGCT的治疗可以早日迎来新选择。
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