T细胞免疫：引领预防与治疗疾病的疫苗新纪元

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作者：wan 来源：CPHI制药在线

2024-06-27

本文综合梳理了疫苗载体的免疫学基础、T细胞载体疫苗的设计方略以及疫苗研究的新动态，旨在为新型疫苗的研发提供创新思路。在机体受到感染后，T细胞能够分化成多样化的效应T细胞亚群，它们担当着清除病原体的重任。因此，深入研究效应T细胞的功能与机制，对于设计出能够激活T细胞免疫反应的疫苗至关重要。

前言

人类面临的疾病挑战，特别是传染病的肆虐和癌症的侵袭，已对全球公共卫生和经济构成了严峻威胁。作为抗击这些疾病的重要防线，预防性和治疗性疫苗的开发成为了当务之急。本文综合梳理了疫苗载体的免疫学基础、T细胞载体疫苗的设计方略以及疫苗研究的最新动态，旨在为新型疫苗的研发提供创新思路。在机体受到感染后，T细胞能够分化成多样化的效应T细胞亚群，它们担当着清除病原体的重任。因此，深入研究效应T细胞的功能与机制，对于设计出能够激活T细胞免疫反应的疫苗至关重要。目前，针对多种病毒（如HIV、HCMV等）以及肿瘤疾病的疫苗研发，均聚焦于T细胞疫苗的开发。在这些疫苗中，能够激活T细胞免疫反应的载体疫苗显示出了显著的优势。疫苗载体种类繁多，包括病毒载体、细菌载体和核酸载体等，它们各自在抗原呈递能力、免疫原性和保护效果方面均表现出色。在T细胞载体疫苗的设计过程中，我们需要采取一系列策略，包括确定最佳的抗原呈递方式和载体传递路径、确保生物安全性、选择合适的疫苗载体，并权衡各种载体疫苗的利弊。值得一提的是，mRNA疫苗在抗击新冠疫情中发挥了举足轻重的作用，展现了其独特的优势。

疫苗载体的免疫学原理

载体疫苗在递送异源抗原至MHCⅠ类限制性抗原加工途径中发挥着关键作用。这一策略的目标在于诱发对病毒株或肿瘤抗原中高度保守蛋白质的免疫反应，从而实现对不同个体中病毒和肿瘤的广泛防御。虽然直接引入蛋白质至MHCⅠ类加工途径的方法，例如乙型肝炎表面抗原颗粒，已被采用，但最新研究显示，通过向细胞内递送编码抗原的基因，其效果更为显著。这种方式允许MHCⅠ类分子提呈相关表位肽，包括直接细胞转染和借助各种载体（如病毒载体、细菌以及质粒DNA）实现。

设计病毒疫苗载体的思路

· 腺病毒载体

腺病毒作为非包膜双链DNA病毒，广泛感染哺乳动物，可诱导强免疫反应。其载体分为复制性和复制缺陷性两类，后者因安全性高成为疫苗开发重点。通过删除E1和E3区域，可制备复制缺陷性病毒，具有感染多种细胞、易纯化等优势，但高免疫原性限制其应用。AdV载体技术成熟，已用于制备新冠病毒等疫苗。我国首个新冠重组腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV表现优异，接种28天后对新冠感染保护效力显著，为抗击疫情提供了有力支持。

· 痘病毒载体

痘病毒，作为最大的包膜DNA病毒，已成功用于根除天花，并作为转基因表达载体。其特点包括高稳定性、低成本、灵活的基因表达和持久的免疫力，使其成为疫苗载体的优秀候选。第三代痘病毒载体如MVA，通过高度衰减保证安全性，同时保持强大的抗原表达能力。MVA作为天花疫苗已在德国广泛应用，并显示出良好的安全性和免疫原性。针对埃博拉病毒，重组痘病毒载体疫苗如MVA-BN-Filo与腺病毒载体疫苗Ad26.ZEBOV联合使用，能有效激发免疫反应，且未显示严重不良反应。这些发现表明痘病毒载体疫苗在防治严重传染病方面具有巨大潜力。

· 水疱性口炎病毒载体

水疱性口炎病毒（VSV）载体在疫苗开发中展现出显著优势，包括高效表达外源蛋白、无宿主基因重组风险、基因组易于修饰、低预存免疫、强免疫应答和泛宿主嗜性。FDA已批准基于VSV的重组疫苗，为其在疫苗领域的应用铺平了道路。然而，VSV疫苗载体在拯救和安全性方面仍面临挑战。尽管如此，VSV作为工具载体在病毒中和测定、基因治疗等领域有广泛应用。VSV疫苗载体能刺激强烈的免疫反应，已被用于开发针对肺结核、HIV和埃博拉等疾病的疫苗。此外，VSV还能有效启动和增强对肿瘤抗原的免疫反应，作为癌症疫苗载体具有潜力。

细菌载体疫苗的应用

细菌，尤其是减毒细菌和分泌的蛋白质，在疫苗载体中扮演重要角色。沙门氏菌、志贺氏菌和牛分枝杆菌等细菌可通过口服途径传递抗原，诱导宿主细胞产生免疫反应。细菌载体通过递送抗原至细胞质内，进一步由MHCⅠ类途径处理，激活体液和细胞免疫应答。针对疫苗载体的潜在问题，如基因转移，科学家已转向细菌分泌的蛋白，如CRM197，这是一种经改造的白喉毒素，保留了免疫原性而安全性大幅提升。CRM197与肺炎球菌多糖抗原的结合疫苗已被FDA批准上市，其EGF样结合位点还赋予其抗癌疗法的前景。CRM197在癌症免疫治疗中的应用显示出其潜力，尤其在针对HER2的B细胞肽癌症治疗中，可显著提高抗体滴度。此外，CRM197还被评估为HCMV T细胞疫苗的潜在载体。该疫苗通过激活巨噬细胞表面的TLR4和NF-κB信号通路，引发强烈的先天免疫应答，包括促炎细胞因子的分泌和MHC-肽抗原复合物的形成。这些复合物被T细胞识别，诱导CD8和CD4 T细胞的激活，并促进Th1型HCMV特异性IgG2a抗体的产生。总之，细菌载体在疫苗研发中具有独特的优势，CRM197作为细菌分泌蛋白的代表，不仅在预防感染性疾病方面取得显著进展，还在癌症免疫治疗领域展现出广阔的应用前景。

疫苗研究的未来和展望

疫苗载体技术的多样化展现了在免疫学领域的巨大潜力和应用前景。病毒载体疫苗，如腺病毒、痘病毒和水疱性口炎病毒，通过插入病原体基因或替换病毒糖蛋白来诱导免疫反应，其中腺病毒和痘病毒在疫苗研发中尤为突出，已成功应用于多种病原体，包括新冠病毒和埃博拉病毒的疫苗开发。细菌载体疫苗则利用细菌如沙门氏菌、志贺氏菌等通过口服或质粒递送编码抗原，引发免疫反应。白喉毒素突变体CRM197作为细菌载体疫苗的代表，展现了良好的安全性和免疫原性。DNA疫苗和mRNA疫苗作为新型疫苗技术，分别通过直接转染质粒DNA和注射mRNA到动物体内来引发免疫反应。其中，mRNA疫苗避免了基因整合和突变的风险，其代表性产品如辉瑞BioNTech和Moderna的COVID-19疫苗，已在全球范围内广泛应用。这些载体疫苗技术不仅应用于传染病预防，还扩展到癌症免疫治疗、过敏和自身免疫性疾病治疗等多个领域，突显了免疫机制的多样性和复杂性。随着研究的深入，载体疫苗在开发新型疫苗和免疫疗法、以及深入理解免疫系统中的作用将具有更大的潜力。

参考文献：

[1] CROTTY S. Follicular helper CD4 T cells (TFH) [J]. Annual Review of Immunology, 2011, 29: 621-663

[2] ZHU J F, YAMANE H, PAUL W E. Differentiation of effector CD4 T cell populations* [J]. Annual Review of Immunology, 2010, 28: 445-489.

[3] SALLUSTO F, LANZAVECCHIA A, ARAKI K, et al. From vaccines to memory and back. [J]. Immunity, 2010, 33(4): 451-463

[4]《合成生物学》期刊