抗体偶联药物（ADC）研究进展

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作者：wan 来源：CPHI制药在线

2024-07-11

近年来，抗体偶联药物（ADC）的兴起进一步拓宽了单克隆抗体的应用边界。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤性，通过精准递送药物至肿瘤细胞，显著减少了对正常组织的损害，为癌症治疗提供了新的策略。

抗体偶联药物（ADC）研究进展

前言

单克隆抗体类药物以其高度特异性为癌症治疗带来了革命性的突破。通过特异性结合肿瘤细胞上的抗原，这些抗体能够改变信号通路或激发免疫反应，从而有效杀伤肿瘤细胞。近年来，抗体偶联药物（ADC）的兴起进一步拓宽了单克隆抗体的应用边界。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤性，通过精准递送药物至肿瘤细胞，显著减少了对正常组织的损害，为癌症治疗提供了新的策略。

ADC技术已取得显著进展，自2000年FDA首次批准Mylotarg用于治疗白血病以来，已有15种ADC药物获得批准，覆盖多种恶性肿瘤。当前，超过100种ADC候选药物正处于临床试验阶段，预示着ADC技术在未来可能替代传统化疗。本文总结了抗体偶联设计优化策略，并对ADC的未来发展进行了展望，预示着ADC在癌症治疗领域的广阔前景。

抗原靶点和抗体

1.抗原靶点

在ADC（抗体偶联药物）的设计中，抗原靶点扮演着识别目标肿瘤位点的核心角色。抗原靶点的选择对于ADC的适用范围、靶向的精确性以及在肿瘤细胞中的内化效率具有决定性的影响。因此，在ADC的研制过程中，选择合适的抗原靶点成为了首要考量。理想的抗原靶点应展现出高度的肿瘤特异性，即在肿瘤部位高度表达，而在正常组织或细胞中几乎不表达或表达量极低。例如，HER2受体在HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤细胞中的表达量与健康细胞相比，几乎高出百倍。

在选择抗原靶点时，我们还需要确保其非分泌性，以避免循环中的游离抗原与单抗结合，从而影响ADC的靶向性和安全性。对于需要在细胞内发挥作用的ADC，如内吞型ADC，我们应选择那些具有适当内吞速率和合适内吞转运途径的抗原靶点，以确保ADC与靶点结合后能有效内化。过去，大多数已获批的ADC主要针对的是肿瘤表面的抗原。然而，近年来，随着研究的深入，抗原靶点的选择范围已经逐步扩大至整个肿瘤微环境，如新生的血管、肿瘤基质等。例如，TM4SF1就是这样一种抗原靶点，它既能表达在肿瘤细胞上，也能在肿瘤脉管系统中被发现，为ADC的设计提供了更为广阔的选择空间。

2.抗体的选择及优化

抗体在ADC（抗体偶联药物）中发挥着关键作用，通过选择性地结合靶抗原来启动治疗过程。理想的抗体特性包括适宜的亲和力、低免疫原性、高稳定性和长半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗体亚型，其长半衰期和诱导的免疫反应增强了ADC的效能。然而，抗体的大小和免疫原性等因素对ADC的渗透和安全性有着重要影响。为了提高ADC的性能，研究者们探索了新型的小分子量抗体片段，如单链抗体（scFv）和抗原结合片段（Fab），它们具有更好的渗透性和扩散能力，能更有效地杀死肿瘤细胞。此外，优化ADC抗体的设计方向包括提高靶向特异性、促进内吞和增加渗透，这可以通过使用多肽、单域抗体片段等更小的结合形式或双特异性抗体来实现。例如，基于双特异性抗体的ADC可以同时结合肿瘤细胞上多个高表达的抗原，从而展现出更优异的抗肿瘤效果。这些创新的设计策略不仅提升了ADC的安全性和疗效，也为未来ADC的研发提供了新的思路。

3.偶联技术

在ADC（抗体偶联药物）的设计制备中，偶联方式的选择至关重要。它直接影响ADC的药物-抗体比率（DAR）和均一性，进而决定其生物活性和稳定性。目前，偶联技术主要分为非定点偶联和定点偶联两大类。非定点偶联技术，如赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联，依赖抗体分子上的自然残基作为反应位点。尽管这种技术已被FDA批准的ADC药物广泛采用，但由于抗体上可偶联位点的多样性，导致DAR分布广泛，异质性高，可能影响ADC的稳定性和疗效。另一个相关的技术是定点偶联技术，这种技术通过修饰或工程化改造抗体，引入特定的活性基团用于细胞毒药物的偶联。定点偶联技术显著提高了ADC的均一性，减少了异质性和脱靶毒性，扩大了治疗窗口，对第三代ADC药物的研发具有重要意义。随着技术的不断进步，定点偶联技术将在ADC领域发挥更加重要的作用。

总结与展望

ADC药物以其独特的构成，融合了抗体的靶向性和细胞毒药物的高效杀伤能力，为肿瘤靶向治疗领域带来了革命性的进展。经过三代技术的迭代更新，ADC在药代动力学、稳定性、均一性和抗肿瘤活性等方面均实现了显著提升。尽管FDA已批准多种ADC药物上市，且众多潜力ADC产品正在临床研究中展现出积极结果，但其进一步发展仍面临实体肿瘤渗透性、脱靶安全性及耐药性等挑战。展望未来，ADC的突破将依赖于新靶点的发现、抗体修饰技术的创新、高效细胞毒药物的筛选、新型连接子的设计和偶联技术的优化。同时，联合治疗策略有望成为增强ADC疗效、减少耐药性的有效途径。此外，ADC的适应症范围有可能会更加广阔，在肿瘤疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多个领域，为更多患者带来希望。

参考文献

1、DeVita V T, Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy [J]. Cancer Research, 2008, 68(21): 8643-8653.

2、Lutz R, Michael C, Herman W. Reshaping human antibodies for therapy [J]. Nature, 1988, 332(6162): 323-327.

Chau C H, Steeg P S, Figg W D. Antibody-drug conjugates for cancer [J]. Lancet, 2019, 394(10200): 793-804.