结节性痒疹新药Nemluvio获FDA批准 创新预充式皮下注射装置

       2024年8月13日，全球知名医疗科技公司Galderma官方宣告，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式接纳并授权Nemluvio（学名nemolizumab）投入市场，专项应用于治疗罹患结节性痒疹（PN）的成人患者群体。先前的第3期临床试验数据彰显了显著疗效——在接受Nemluvio治疗短短四周后，患者们的瘙痒感受即迎来了大幅度减轻的积极转变。这一公告中还提到，Nemluvio是首 款获FDA批准的靶向IL-31信号途径的单克隆抗体疗法。

       结节性痒疹作为一种复杂的神经性免疫皮肤疾患，以其慢性和极具削弱性的特质，给患者的日常生活带来深远影响。它不仅涉及到难以忽视的二型炎症反应，更是在众多炎症性皮肤问题中，位列对生活质量负面冲击的顶 尖位置。受结节性痒疹困扰的人们往往面临着持续剧烈的瘙痒折磨以及身体多处出现的皮肤增生结节（亦称结节性病变），且这一现象严重扰乱了他们的睡眠质量。以往，为缓解这一痛苦，患者不得不长期依赖于高强度的外用类固醇类药物，但这同样伴随着长期用药安全性的隐患与顾虑。

       在科学研究的探索中，IL-31被识别为包括过敏性皮炎和结节性痒疹等多种皮肤病发病机制中的核心分子之一。它不仅能直接作用于引发瘙痒的感觉神经，诱发并加剧炎症反应，同时还会对皮肤的防御屏障功能造成破坏。因此，IL-31作为免疫系统与神经系统之间的关键媒介或“桥梁”，其在调控作用上的特殊性使其成为了对抗炎症性皮肤病症的一大创新靶点。而Nemluvio的诞生，正是针对这一重要机制的精准施策，标志着皮肤科治疗领域的一大进展。

       关于结节性痒疹

       结节性痒疹，又称prurigo nodularis（PN），是一种顽固的慢性皮肤病症，其典型特征为多发性、质地坚硬、颜色从肤色到淡红色的结节状皮损，尤好发于四肢伸展部位。此病症常见于各个年龄层，且常伴随强烈瘙痒感，往往与特应性皮炎等皮肤过敏反应紧密相连。确诊依据主要依赖于临床表现，并需排除其他类似症状的疾病。PN不仅关乎皮肤健康，还常伴随显著的身心困扰，如治疗抵抗、睡眠障碍、社交隔阂以及情绪问题如焦虑和抑郁，严重影响患者的生活质量。

       关于PN的成因，目前仍缺乏明确答案。主流观点认为，其源于神经系统与免疫系统功能的不平衡，形成了慢性瘙痒与反复搔抓的恶性循环，进而诱发皮肤上的继发性反应。约半数患者此前即患有其他皮肤病，特别是特应性皮炎，偶尔也见于淤积性皮炎、单纯性苔藓等疾病。同时，约三分之一的病例与代谢异常有关，涵盖营养不良、肝功能障碍、尿毒症、甲状腺失衡、高钙血症、神经系统病变及淋巴瘤等。此外，还有部分患者可能因精神因素而罹患PN，如抑郁症、焦虑症等。值得注意的是，约5%的HIV感染者也会出现PN症状。

       流行病学数据显示，在美国约有181,000人正受到结节性痒疹的困扰；而在中国，该疾病的患者数量相对稳定，从2017年至2021年间约有190万人受其影响，并预测至2030年将达到约210万例。

       对于缓解PN患者的剧烈瘙痒，常见治疗方案包括使用局部药物如抗组胺药膏、类固醇软膏及局部麻 醉剂，以及口服抗组胺药、类固醇药物和阿 片受体激动剂。然而，鉴于局部类固醇和麻 醉剂等治疗手段可能带来的副作用，建议在使用时应严格控制时间与剂量。

       关于Nemolizumab

       Nemolizumab，作为一款创新的预充式皮下注射装置，其核心功能在于特异性地阻断IL-31细胞因子信号路径，从而在结节性痒疹的病理过程中发挥作用，包括炎症反应的调节、表皮分化异常的改善以及纤维化（皮肤结缔组织的硬化）的缓解。该药物的研发最初由中外制药引领，随后于2016年，Galderma公司取得了在全球范围内（除日本与中国台湾外）独家开发并销售该药物的权益。至2022年3月，nemolizumab在日本市场上获得批准，以Mitchga为商品名，专门用于治疗结节性痒疹，同时扩展至治疗儿童及成年患者因特应性皮炎引发的瘙痒症状。值得一提的是，该药物早在2019年12月便荣获美国FDA的突破性疗法认定，并在接下来的2024年2月进一步获得了优先审评的地位，这一系列的进展均基于其III期临床试验OLYMPIA的显著成效。

       OLYMPIA研究包括OLYMPIA 1（为期16周）和OLYMPIA 2（为期24周）两项子研究，它们共同评估了nemolizumab每四周皮下注射一次对于超过500名结节性痒疹患者的疗效与安全性。这两项研究均不仅实现了预先设定的主要疗效终点，还显著达成了所有的关键次要终点，其规模之大在结节性痒疹（PN）研究领域内前所未有，且是唯一包含了长期随访扩展计划的临床试验。

       特别是在疗效评估上，OLYMPIA 1和OLYMPIA 2均展现出令人鼓舞的结果：接受Nemluvio（nemolizumab的另一种称谓）治疗的患者中，分别有56%和49%在第16周时，其瘙痒严重程度根据峰值瘙痒数值评定量表衡量，下降了至少4分，相比之下，两个安慰剂组的改善比例仅为16%，统计学差异极为显著（p<0.001）。此外，在早期疗效观察中，即从治疗第4周开始，就有高达41%的患者报告了至少4分的瘙痒减轻，而在相应的安慰剂组中，这一比例仅为6%和7%，同样展现出显著的统计学差异（p<0.001）。

       在OLYMPIA 1及OLYMPIA 2临床研究中，接受Nemluvio治疗的群体，于第16周时，分别有26%及38%的患者实现了皮肤结节的完全清除（基于IGA评分为0）或近乎完全清除（IGA评分为1），相较之下，安慰剂组的数据分别为7%和11%，差异显著（p<0.001），从而达到了预设的主要疗效里程碑。同时，针对睡眠障碍的改善，Nemluvio治疗组中50%至52%的患者在第16周时，其睡眠障碍数值评定量表上的得分至少下降了4个单位，相比之下，安慰剂组仅12%至21%的患者达到此改善程度（p<0.001），成功达成了另一项关键的次要疗效指标。

       值得注意的是，两项试验均迅速显现出对结节性痒疹引起的瘙痒和睡眠障碍的显著改善，这种改善在治疗的最初四周内便已显现，并满足了所有其他关键次要疗效终点。Nemluvio展现出良好的耐受性，其在OLYMPIA 1与OLYMPIA 2中的安全性表现与之前的2期临床试验结果相吻合。

       作为一类创新性的单克隆抗体，Nemluvio通过特异性地结合IL-31受体α，有效阻断了IL-31的信号传递路径。这款药物由中外制药株式会社率先研发，在日本以Mitchga为商品名上市，专用于治疗结节性痒疹及相关瘙痒症状，覆盖儿童、青少年及成人患者群体。Nemluvio已赢得美国FDA的突破性疗法认定（BTD）并于今年早些时候获得了治疗结节性痒疹的优先审评地位。

       此外，Nemluvio针对中度至重度特应性皮炎的生物制品许可申请亦在美国FDA的审评流程中，预计今年稍后时间将揭晓结果。与此同时，Galderma正积极推动Nemluvio在全球范围内的上市进程，包括向欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部，以及澳大利亚、新加坡、瑞士和英国等国的监管机构提交上市许可申请。展望2024年，更多国家和地区的监管机构将成为Nemluvio申请的下一个目标。

       关于IL-31

       IL-31，隶属于IL-6细胞因子家族的关键成员，其核心产生源头聚焦于CD4+ T淋巴细胞。科学研究表明，除T细胞外，单核/巨噬细胞系列、树突状细胞、肥大细胞及嗜酸、嗜碱性粒细胞，乃至成纤维细胞和角质细胞等多类免疫与结构细胞均能分泌此因子。IL-31行使其生物功能的主要路径是通过与特定受体——即由IL-31受体A(IL-31RA)与瘤抑素M受体β(OSMRβ)组成的异二聚体复合物结合而实现的。这种受体复合体在多个系统如皮肤、神经、呼吸及消化系统中广泛且高量表达，且紧密关联于多种病理状态如AD（特应性皮炎）、PN（神经性皮炎）、哮喘及原发性胆管炎的发生与演进过程。

       在功能上，IL-31展现了多重调节作用，涵盖促进细胞增殖分化及诱导多种细胞因子的表达，从而影响免疫及神经细胞的行为。特别值得注意的是，其在引发瘙痒方面的角色，这一过程通常不通过组胺介导，而是直接与目标瘙痒感觉神经上的IL-31RA亚单位结合，触发OSMRβ的异构活化，并通过一系列复杂的信号传导通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38）来上调TRPV1与TRPA1的表达水平，从而增强神经元对刺激的反应性。尽管这种机制的响应时间较为延迟，需要数小时才能显著显现，但IL-31确以此为主要模式推动了慢性或后期瘙痒的发展。

       此外，作为一类关键的炎症介质，IL-31还参与调节免疫细胞间的交互作用。研究揭示，它能够激励人角质细胞分泌诸如CCL17、CCL22的趋化因子，进而引发IL-6、IL-8、IL-32及血管内皮 生长因子等一系列细胞因子与基质金属蛋白酶的释放。这些反应共同指向了IL-31在召集炎症细胞、加速血管生成以及促进炎症反应方面的潜在贡献，彰显了其在炎症反应调节网络中的重要地位。

       参考资料

       [1]公司官网

       [2]孙小洁,林彤.IL-31及其受体在皮肤病发生及治疗中的研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022.

       [3] approval for Nemluvio^® (nemolizumab) for adult patients living with prurigo nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://www.galderma.com/news/galderma-receives-us-fda-approval-nemluvior-nemolizumab-adult-patients-living-prurigo

       [4] A Phase 3, Placebo-controlled, Double-blind Study Assessing Rocatinlimab in Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06527404?term=rocatinlimab&intr=prurigo%20nodularis&rank=1

       [5] Collaborating to Address Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 13, 2024 fromhttps://www.amgen.com/stories/2023/01/collaborating-to-address-moderate-to-severe-atopic-dermatitis

       [6] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN2). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05764161?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=2

       [7] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755438?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=3

       [8] Incyte Presents New Late-Breaking Data from Phase 2 Study Evaluating Povorcitinib in Patients with Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-presents-new-late-breaking-data-phase-2-study-evaluating

       [9] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety Study of Povorcitinib in Participants With Prurigo Nodularis (STOP-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06516952?term=INCB-054707&intr=prurigo%20nodularis&rank=2