肺癌，犹如高悬在人类健康头顶的达摩克利斯之剑，时刻威胁着生命。流行病学统计显示，其发病率在男性中位居榜首，女性中位列第二，死亡率更是在恶性肿瘤里独占鳌头，占癌症死亡患者的 18%。在中国，2020 年新增肺癌病例数多达 82 万例，这一数字令人触目惊心，也让肺癌成为人们谈之色变的 "健康杀手"。
多年来，医学研究者们从未停止与肺癌斗争的脚步，靶向治疗药物的出现给肺癌患者带来了新希望。其中，奥希替尼作为第三代 EGFR - TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）口服药物，在非小细胞肺癌的一线 / 二线治疗中曾展现出独特优势，能显著延长患者生存期，成为很多患者的 "救命稻草"。然而，随着临床应用的广泛开展，奥希替尼的 "短板" 也逐渐暴露 -- 继发性耐药问题日益凸显。不同患者服用奥希替尼出现耐药的时间差异较大，大部分患者在 10 个月左右就会产生耐药，有的虽能坚持两三年，但耐药依旧难以避免。耐药原因极为复杂多样，像 C797S 单突变、Met 扩增、基因融合（如 ALK 重排、RET 重排）、小细胞转化等，诸多耐药机制如同隐藏在暗处的 "绊脚石"，让后续治疗困难重重，还有部分患者甚至始终无法明确耐药诱因，这给患者的治疗及预后蒙上了厚重的阴影。
日前，强生公司（纽约证券交易所代码：JNJ）宣布了3期MARIPOSA研究的癌症治疗总生存期（OS）黄金标准终点的积极顶线结果，与奥希替尼相比，RYBREVANT® （amivantamab - vmjw）联合 LAZCLUZE™（lazertinib）在总生存期上展现出具有统计学意义及临床意义的显著改善。预计中位总生存期的改善幅度将超过一年。此联合方案是首个且目前唯一在 EGFR 突变肺癌一线治疗中，相较于当前护理标准显示出明确生存获益的治疗方案。
一、认识新药：RYBREVANT® 与 LAZCLUZE™
RYBREVANT® （amivantamab-vmjw）作为一种人源化 EGFR - MET 双特异性抗体，开辟了独特抗癌路径。它就像一把精准的 "分子剪刀"，一方面能阻断 EGFR（表皮生长因子受体）和 MET（间质表皮转化因子受体）介导的信号传导，从根源上斩断癌细胞生长、增殖与转移的信号指令；另一方面，其特殊改造的 Fc 端如同给免疫细胞装上了 "导航系统"，可引导免疫细胞精准靶向携带激活性和耐药性 EGFR/MET 突变和扩增的肿瘤细胞，利用机体自身免疫力量对癌细胞发起攻击，双管齐下对抗肺癌。
与 RYBREVANT® 搭档的 LAZCLUZE™（lazertinib）同样实力不凡，它是一种口服第三代脑渗透性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。在肺癌治疗中，癌细胞的 "狡猾" 超乎想象，部分会发生脑转移，传统药物往往难以突破血脑屏障对脑部肿瘤施展药效，而 LAZCLUZE™却能突破这一困境。它如同一位 "脑部卫士"，高选择性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，阻止癌细胞的信号传导，遏制肿瘤细胞生长，并且凭借出色的脑渗透能力，深入脑部肿瘤组织，对脑转移病灶也能精准打击，为肺癌脑转移患者燃起希望之火。
二、强强联合，优势尽显
当 RYBREVANT® 与 LAZCLUZE™携手，开启了肺癌治疗的新篇章。从细胞层面看，二者联合能对癌细胞进行 "全方位打击"。RYBREVANT® 阻断 EGFR 和 MET 信号通路，抑制癌细胞增殖、迁移与侵袭，还引导免疫细胞杀伤肿瘤； LAZCLUZE™则专注抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，让癌细胞生长 "刹车"。在分子水平，它们互补增效，RYBREVANT® 调节 EGFR、MET 下游关键信号分子，如 AKT、ERK 等，削弱癌细胞存活优势， LAZCLUZE™协同强化对 EGFR 通路抑制，防止信号 "逃逸"，稳固抗癌防线。
临床前研究中，二者联合展现强大肿瘤抑制力，在多种肺癌动物模型里，肿瘤体积增长显著减缓，生存期大幅延长，比单药治疗优势明显。大规模 III 期 MARIPOSA 临床试验，给联合用药疗效提供坚实证据。该试验招募超千名 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，随机分组接受 RYBREVANT® + LAZCLUZE™联合治疗、奥希替尼单药治疗等。结果显示，联合治疗组中位无进展生存期达 23.7 个月，奥希替尼组仅 16.6 个月，联合治疗使疾病进展或死亡风险降低 30%。总生存期数据虽尚未完全成熟，但初步分析极具潜力，预计中位总生存期改善超一年，这意味着患者存活希望大增。客观缓解率方面，联合治疗组达 78%，奥希替尼组 73%，联合治疗组缓解持续时间中位值 25.8 个月，远超奥希替尼组的 16.7 个月，更多患者能获持久疗效，生活质量更高。
在全球多中心临床试验中，来自不同种族、年龄的患者都从 RYBREVANT® + LAZCLUZE™联合治疗中获益。一位 65 岁的美国白人男性患者，确诊为 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期非小细胞肺癌，一线使用奥希替尼治疗 11 个月后出现耐药，病情迅速进展，肺部病灶增大，还出现了骨转移，疼痛难忍，生活质量急剧下降。无奈之下，他加入了 RYBREVANT® + LAZCLUZE™联合治疗的临床试验组。用药 2 个月后，骨痛症状明显减轻，复查发现肺部病灶开始缩小，4 个月后，部分骨转移灶消失，体力逐渐恢复，能像患病前一样进行一些轻度的户外活动，如散步、园艺，生活重回正轨。
再看一位 48 岁的亚洲女性患者，EGFR 外显子 21 L858R 置换突变，伴有脑转移，初始使用奥希替尼虽对肺部病灶有一定控制，但脑部转移灶持续进展，频繁头痛、头晕，记忆力减退。转换为联合治疗方案后，脑部症状很快得到缓解，头晕发作频率降低，记忆力也有所改善。治疗半年后，脑部 MRI 显示转移灶显著缩小，肺部病灶稳定无进展，她又能回归工作岗位，继续追求自己的事业梦想。这些真实案例，如同一束束温暖的光，照亮了肺癌患者前行的路，让更多人看到 RYBREVANT® + LAZCLUZE™联合治疗带来的切实希望。
在关注 RYBREVANT® + LAZCLUZE™联合治疗显著疗效时，安全性同样不容忽视。总体而言，联合治疗安全性与单药已知安全性相符，多数不良反应可控。常见不良反应中，皮疹较为突出，多表现为痤疮样皮炎、红斑、瘙痒等，这是由于药物对 EGFR 抑制影响皮肤正常细胞更新。以出现皮疹患者为例，轻者涂抹无酒精保湿霜、避免阳光暴晒，遵医嘱使用抗组胺药，症状可缓解；重者可能需短期口服糖皮质激素，调整药物剂量，通常也能有效控制。指甲毒性方面，像甲沟炎，患者指甲周围红肿、疼痛，日常注意手部清洁、避免过度修剪指甲，配合外用抗生素药膏，能减轻不适。
RYBREVANT® 输液相关反应也有一定发生率，首次输液尤甚，症状含发热、寒战、恶心等。用药前医护人员会给予预防性药物，如抗组胺药、糖皮质激素，输液时严格控制滴速，全程密切监测生命体征，一旦出现反应，立即暂停输液，按流程处理，可保障患者安全。联合治疗还需关注静脉血栓栓塞问题，它是潜在严重不良反应。治疗前四个月，医生会依据患者个体情况，如年龄、基础疾病、血栓病史等，评估出血风险后，给予预防性抗凝治疗，常用低分子肝素，期间定期监测凝血指标，确保抗凝效果与安全平衡。与奥希替尼相比，联合治疗某些不良反应虽看似略多，但通过细致监测、精准干预，患者能较好耐受。例如，奥希替尼可能导致腹泻、肝功能异常，联合治疗组腹泻发生率相对低，肝功能指标波动小。而且，面对联合治疗可能的不良反应，多学科医疗团队（包括肿瘤科医生、皮肤科医生、药师等）会为患者制定个性化管理方案，全程护航，让患者安心用药，最 大程度从治疗中获益。
三、未来可期
RYBREVANT® 与 LAZCLUZE™联合治疗方案的获批，是肺癌治疗领域一座耀眼的里程碑。未来，二者联合有望在肺癌一线、二线治疗中持续拓展，为更多不同分期、不同突变类型的肺癌患者点亮希望灯塔。随着研究深入，科学家们还致力于优化用药剂量、疗程，探索与其他抗癌手段（如免疫治疗、放疗）协同作战，进一步提升疗效、降低不良反应，为患者打造更精准、高效、低毒的治疗模式。
不仅如此，这种双特异性抗体联合靶向药物的创新思路，还可能为其他癌症治疗提供灵感，如结直肠癌、胃癌等存在相似信号通路异常的肿瘤，或许能借鉴这一成功范例，开启新的治疗篇章。有了 RYBREVANT® + LAZCLUZE™这样的突破性疗法，多了战胜病魔的有力武器。若患者经检测符合用药指征，不妨与主治医生深入探讨，权衡利弊，选择最适宜的治疗路径。相信在未来，随着医学不断进步，会有更多 "生命之光" 穿透癌症阴霾，让患者重归健康生活，拥抱美好未来。
参考文献
1.Alexander Spira, M.D., Ph.D., FACP. RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE™ (lazertinib) approved in the U.S. as a first-line chemotherapy-free treatment for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer[J]. Johnson & Johnson News Release, 2024.
2.药明康德内容团队. EGFR 突变肺癌：FDA 批准一线新药物，效果优于奥希替尼 [J]. 360 个人图书馆，2024.
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