春节前夕,先声药业旗下创新药公司先声再明宣布,已与艾伯维就其GPRC5DxBCMAxCD3的TCE(T细胞衔接器,T cell-engager)三抗管线SIM0500达成许可选择协议,艾伯维将获得SIM0500的许可选择性权益,并支付给先声再明一定的预付款以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款,以及大中华区以外地区的销售分成。
目前,SIM0500处于中国和美国进行的临床I期研究阶段,这样一款临床早期产品,能够获得如此高昂的交易金额,使得三抗热度迅速攀升。对于艾伯维来说,此次合作,是继2019年之后,再次买进TCE三抗。
一出一进,艾伯维意在何为?
艾伯维对三抗的布局是具有前瞻性的。早在2019年,艾伯维就与Harpoon达成合作,艾伯维获得Harpoon的HPN217全球独家权益的选择权,Harpoon将负责HPN217的I/II期临床开发,行使选择权后,艾伯维将负责未来的临床开发、制造和商业化活动等。
HPN217是Harpoon研发的一款靶向BCMA的三特异性T细胞激活构建物(TriTAC),包含三个抗体衍生的结合域:结合多发性骨髓瘤(MM)细胞的BCMA、与T细胞结合的CD3和延长半衰期的白蛋白。
在针对MM患者的I期临床研究中,HPN217在广泛的剂量范围内(2.15-24mg)具有活性,在最高的阶梯剂量(12和24mg)中ORR为77%(10/13)。
尽管疗效数据还不错,但在2023年9月,Harpoon却宣布,艾伯维将不行使对HPN217达成的全球独家许可选择权,该合作协议于2023年10月12日终止,HPN217将继续由Harpoon独家拥有。
进入2024年,TCE交易开始火热起来,受此影响,艾伯维再次布局TCE三抗。本次交易中的SIM0500是一款人源化 GPRC5D/BCMA/CD3 三特异性抗体,由先声药业通过其专有的TCE多特异性抗体技术平台开发。SIM0500结合了低亲和力而高靶向启动的CD3抗体,以及抗G蛋白偶联受体C家族5组成员D(GPRC5D)和抗B细胞成熟抗原(BCMA)的两种抗肿瘤相关抗体。SIM0500 通过多种抗肿瘤机制,展现出针对多发性骨髓瘤(MM)细胞的强大T细胞毒性效应。
根据已公开信息,目前,靶向GPRC5D/BCMA/CD3的三抗有强生的JNJ-79635322、信达的IBI-3003以及天广实生物的MBS314等,均处于临床早期阶段,可见艾伯维在三抗方面的布局之早。
下一个黄金风口
与双抗相比,靶向三个靶点的TCE三抗抗体组合更加丰富多样,可提供更灵活的靶向策略、更多的抗肿瘤机制,更低的脱靶毒性,以及更高的抗肿瘤能力。因此,TCE三抗已吸引众多MNC布局,特别是从2024年开始。
2024年1月,默沙东以每股23.00美元现金收购Harpoon Therapeutics,该公司采用专有的TriTAC平台,开发了一系列新型TCE。其主要候选药物HPN328是一种靶向δ样配体3(DLL3)的T细胞接合物,目前正在进行I/II期临床试验,旨在评估HPN328单药治疗与DLL3表达相关的晚期癌症患者的安全性、耐受性和药代动力学,同时评估HPN328与阿替利珠单抗联合治疗小细胞肺癌(SCLC)患者。
2024年5月,默沙东再次与一家眼科公司EyeBio合作,获得其核心管线Restoret,这是一款FIC三特异性抗体,其优势在于,与传统通过阻断VEGF的方式,减少异常血管生成和渗漏,从而减缓疾病进展并改善视力的药物相比,Restoret则是通过激活Wnt信号通路,从而促进视网膜细胞的再生或保护。目前,Restoret已完成用于糖尿病黄斑水肿(DME)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)的Ib/IIa期临床试验。
2024年3月,吉利德宣布与Merus达成一项研究合作许可协议,共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原(TAA)的三特异性抗体。根据公开资料,Merus所开发的Biclonics和Triclonics平台,两者统称为Multiclonics平台。
Multiclonics平台所产生的抗体具有高稳定性、半衰期长与低免疫原性的特点,而其中的Triclonics平台能够设计同时与三个靶标结合的三特异性抗体。根据协议条款,两家公司将利用Merus专有的Triclonics平台以及吉利德在肿瘤学的专业经验,来共同研究和开发多个独立的临床前研究项目。
2024年10月,GSK与恩沐生物达成合作,将以3亿美元的首付款从恩沐生物收购CMG1A46,后者将有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。
CMG1A46是一种靶向CD19/CD20/CD3的TCE三抗,该抗体对B细胞表面的CD19和CD20具有高亲和力,对T细胞表面的CD3具有低亲和力,可以降低与TCE相关的毒性。CMG1A46是首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体。
同样入局的还有辉瑞,2024年11月,辉瑞与国内药企天广实达成合作协议,获得其三抗产品MBS314,该产品是一种针对 GPRC5D/BCMA/CD3 的人源化三特异性抗体,用于复发、难治性MM 的治疗。临床前结果表明 MBS314 是一种有潜力的MM TCE,并且具有出色的安全性和低 CD3 亲和力。
目前三抗药物研发仍处于早期阶段,全球尚无三抗药物获批上市,国内药企在这一赛道已走在前列。目前国内布局三抗的药企有基石药业、恩沐生物、嘉和生物等等。随着MNC的大力押注,未来三抗药物研发将取得更多成就,无疑也将成为兵家必争的下一个黄金风口。
参考来源:
1.https://mp.weixin.qq.com/s/CH_EzpcIfrimnJFK67oHcA
2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/3/gilead-and-merus-announce-collaboration-to-discover-novel-antibody-based-trispecific-t-cell-engagers.
3.GSK enters agreement to acquire CMG1A46 from Chimagen Biosciences to expand immunology pipeline.
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