近日（4月16日）轰动肿瘤圈的一件大事就是FDA批准BMS（百时美施贵宝）的PD-1单抗纳武利尤单抗（opdivo，简称O药）联合化疗一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者。这是首 款获FDA批准的一线治疗胃癌的免疫疗法。

       这项批准是基于一项代号为CheckMate-649的研究，这是一项随机、多中心、开放性的III期临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。纳入研究的患者既往都未接受过治疗，且HER2表达为阴性。

       研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗（O药）联合化疗用于PD-L1表达阳性（CPS≥5）患者的总生存期（OS），以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。

       整个研究共纳入样本2032例，中国亚组患者共计208例。研究结果显示，OS方面，在PD-L1 CPS≥5的患者中，联合治疗组的中位OS为15.5个月，单独化疗组为9.6个月（下图a）。在PD-L1 CPS≥1患者中，联合治疗组的中位OS为14.3 个月，单独化疗组为9.9 个月（下图b）。在所有随机人群中，联合治疗组的中位OS为14.3个月，单独化疗组为10.3 个月（下图c）。在所有随机人群中，联合治疗组均显示出具有临床意义的总生存期获益。

       相比化疗，联合治疗组显示出具有临床意义的总生存期获益

       （a） PD-L1 CPS≥5；（b）PD-L1 CPS≥1；（c）所有人群

       无进展生存期(PFS)方面，在PD-L1 CPS≥5的患者中，联合治疗组的中位PFS为8.5 个月，单独化疗组4.3个月（下图a）。在PD-L1 CPS≥1患者中，联合治疗组的中位PFS为8.3 个月，单独化疗组为4.9 个月（下图b）。在所有随机人群中，联合治疗组的中位PFS为8.3个月，单独化疗组为5.6 个月（下图c）。在所有随机人群中，联合治疗组均显示出具有临床意义的无进展生存期获益。

       相比化疗，联合治疗组显示出具有临床意义的无进展生存期获益

       （a） PD-L1 CPS≥5；（b）PD-L1 CPS≥1；（c）所有人群

       在中国人群中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌，取得了具有临床意义的OS及PFS获益。无论 PD-L1 表达阳性且联合阳性评分（CPS）≥5、CPS≥1 的患者，还是所有随机人群，均观察到 OS 及 PFS 获益。

       除了进口PD-1单抗O药在胃癌展现不俗疗效外，国产PD-1单抗也是奋起直追，一起来看下有哪些值得期待的组合。

       1. 卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）后序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

       3月25日，《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）杂志在线发表了卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案一线治疗HER2阴性晚期胃/胃食管交界处腺癌的研究结果。这项全国多中心II期临床试验由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，结果显示，在48例进行疗效和安全性分析的患者人群中，该方案的客观缓解率（ORR）为58.3％，疾病控制率（DCR）高达93.8%，中位总生存期（mOS）达14.9个月，中位无进展生存期（mPFS）达6.8个月（95％CI 5.6-9.5）。

       此次卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究，其全人群OS已达14.9个月，再次证明免疫联合治疗的潜力。

       2. 信迪利单抗联合化疗一线治疗胃/胃食管结合部腺癌

       该研究是一项开放标签、多中心、Ⅰb期研究，共纳入20例无法切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。病人接受静脉注射200mg信迪利单抗并联合CapeOx, 每21天给药，共6个周期；在联合治疗后，患者继续接受信迪利单抗（200mg）作为维持治疗，每3周进行一次。疗效终点包括ORR、DCR、PFS和OS。

       研究结果显示，ORR为85%，均为PR；DCR为100%。中位PFS为7.5个月，6个月PFS发生率为88%。中位OS未达到，6个月和12个月的OS率分别为100.0%和68.0%。中位数TTR为2.1个月，中位DOR为5.9个月；所有患者的病灶总数都有所减少。在安全性方面，信迪利单抗联和CapeOx合并TRAEs的发生率和严重程度与已知的常规化疗毒副作用基本一致。而且在这项研究中没有出现与治疗相关的死亡。

       3. 特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌

       这是一项开放标签、多中心、Ib/II期试验，晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列1中，58例化疗难治性晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（3 mg/kg d1，Q2W）单药治疗。在队列2，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（360mg d1，Q3W）联合XELOX方案（奥沙利铂130mg/m2qd, d1；卡培他滨1000mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作为一线治疗。

       结果显示，在疗效方面，队列1（难治性晚期胃癌）患者ORR为12.1％，DCR为39.7％，中位DOR为9.4个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月。队列2患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。

       4. 替雷利珠单抗联合化疗冲击一线在研

       替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，2019年12月获得NMPA批准，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。2020年4月，替雷利珠单抗成为首 个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗。

       2020年9月，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌和胃/胃食管结合部癌的RATIONALE-205研究结果在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）上正式发表。这项研究的胃/胃食管结合部癌队列共纳入15例患者，ORR和DCR分别为46.7％和80％，替雷利珠单抗联合化疗疗效持久，中位DoR尚未成熟。安全性方面，最常见不良事件（AE）包括贫血、食欲下降、恶心和乏力。在此基础上，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部癌的全球随机、双盲、多中心III期研究正在进行中。

       由上可知，国产PD-1单抗在胃癌领域也交出了不错的答卷，获得了突破性数据，期待尽快上市，为肿瘤患者提供更多选择。

       参考来源：

       1. https://www.onclive.com/view/fda-approves-nivolumab-for-frontline-gastric-cancer；

       2. Lin Shen et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/ esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. 2021 AACR；

       3. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib as first-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma.

       4.Clin Cancer Res. 2020 Sep1;26(17):4542-4550.