近日，CDE官网显示，贝达药业的1类新药BPI-23314片治疗恶性血液系统肿瘤（包括但不限于骨髓纤维化等骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合症）的临床试验申请已获默示许可。这是该药获得的第3个临床试验许可。

       根据贝达药业发布的公告，BPI-23314是由其自主研发的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族的口服小分子抑制剂，具有全新的降解靶点蛋白的作用机制，拟用于血液瘤、乳腺癌以及肺癌等肿瘤的治疗。

       经查询，国内外同靶点药物均处于临床试验阶段，尚无药物上市。

       目前，BET家族蛋白已经成为科学家开发癌症创新疗法的新靶点之一。BET蛋白家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四种蛋白组成。研究表明，BET蛋在人体组织中广泛表达，参与基因转录的调控。其中，溴结构域蛋白4（BRD4）是BET家族中最重要的功能蛋白，可通过组蛋白乙酰化调节DNA复制、基因表达，从而影响细胞周期进程。而近几年研究发现，BET家族的功能异常还与肿瘤的发生、浸润、转移等过程密切相关。

       BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，很多药企已加入该研发赛道。

       文达医药——NHWD-870

       NHWD-870是一款新型、强效BET抑制剂，拟开发用于多种实体瘤的治疗。这是文达医药首 个迈入临床开发阶段的创新抗肿瘤药物。

       NHWD-870可通过靶向抑制BRD4结构域，诱发肿瘤细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。根据公开资料，该药物最初由中南大学湘雅医院的陈翔教授、印明柱教授等团队开发，目前由文达医药和恒雅医药进行后期开发。

       研究人员发现，NHWD-870除了能够下调c-MYC和直接抑制肿瘤细胞增殖外，还可通过多种机制阻断肿瘤相关巨噬细胞的增殖，其中一部分作用机制为通过降低肿瘤细胞巨噬细胞集落刺激因子CSF1的表达和分泌。

       临床前研究显示，在九个不同的小鼠肿瘤模型中，NHWD-870均表现出了很强的抗肿瘤活性。而且NHWD-870的抑制活性比同类化合物临床活性提升了5-50倍。药代动力学研究结果也显示口服NHWD-870表现出了良好的肿瘤穿透性。

       NHWD-870作用机制（图片来源：参考1）

       加科思——JAB-8263

       加科思JAB-8263是一款BET抑制剂。JAB-8263拟用于治疗与MYC表达升高有关的各种癌症类型，包括多种实体瘤及血液癌症。临床前研究显示，JAB-8263对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用，且与同类药相比有更高的活性。JAB-8263在中美均获得了用于治疗实体瘤的IND 批准，已于2020年7月获得美国FDA用于治疗实体瘤患者的IND批准，并于同年11月在美国完成了首例病人入组。2020年9月，CDE官网显示，加科思申报的BET抑制剂JAB-8263片获得受理，该新药拟用于实体瘤的治疗。

       海和——HH3806

       海和药业的HH3806是一种BD2选择性BET抑制剂。对BD2结构域的抑制活性是BD1的200多倍。在临床前研究的动物实验中，相比非选择性的BET抑制剂，HH3806保留了对部分实体瘤和血液瘤的良好药效，但对正常细胞的杀伤大幅减少，消化道和血液学**显著降低。这一结果预示着在临床研究中可能HH3806的耐受剂量更高，疗效安全窗更大。

       HH3806项目尚处于临床前IND准备阶段，目前正针对HH3806项目开展全套GLP毒理试验、药效学试验等，预计于2021年底先后向美国的FDA和国内CDE递交IND申请。

       综上，BET靶点的竞争还是相当激烈的，但是由于大家都还处于较早期的临床阶段，这个小分子药物靶点最终能否成药，现在下结论还为时过早，有待更多的临床数据。

       参考：

       1.Yin, M., Guo, Y.,et al. (2020). Potent BRD4 inhibitor suppresses cancercell-macrophage interaction. Nature Communications.doi:10.1038/s41467-020-15290-0?；

       2.Tenti E, Papayannidis C, Marconi G, et al. Efficacy of azacitidine in the treatment of adult patients aged 65 years or older with AML[J]. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(18): 2479-2486.?DOI:10.1080/14656566.2016.1258056；

       3.Martin P, Bartlett NL, Rivera IIR, et al. A phaseⅠ, open label, multicenter trial of oral azacitidine (CC-486) Plus R-CHOP in patients with high-risk, previously untreated diffuse large B-cell lymphoma, Grade 3B follicular lymphoma, or transformed lymphoma[J].?Blood, 2017, 130(Supple 1): 192-192.