自2019年的冬天开始，新冠疫情迅速蔓延，直到今天，全世界依然笼罩在新冠疫情的阴霾中。与此同时，生物医药行业针对COVID-19的药物和**研发也在飞速地进展。作为抗击疫情的第一道防线，**发挥了重要作用。截至目前，我国就有7款**获批上市。中国新冠**全程接种率已超过87%。

       不过虽然科学家们在短时间内研发出了新冠**，并大规模接种，但从原始毒株到德尔塔毒株再到最近主要流行的奥密克戎毒株，新冠病毒一代更比一代强。

       不论是mRNA**、腺病毒载体**还是灭活**，在奥密克戎毒株面前，人类建立起来的**防线都显得力不从心。研究显示，接种三针科兴**后，与针对原始病毒所产生的中和抗体相比，针对德尔塔和奥密克戎突变株的中和抗体滴度分别下降了3.3 倍和16.5倍。接种三针辉瑞mRNA**10周后，**的有效性降低至45.7%，与原始病毒株相比，**有效性大大下跌（原始株有效率90%）。

       面对不断变异的新冠病毒，各**公司也在不断更新迭代自家**。那么有没有一种具有广泛保护性的通用**，来预防所有新冠病毒呢？

       通用**虽迟但到

       在回答这个问题之前，我们先来宏观的认识下新冠病毒。冠状病毒科(Coronaviruses)可分为Letovirinae和正冠状病毒两个亚科，而正冠状病毒亚科又细分为α、β、γ和δ四个属。其中，非典病毒（SARS-CoV）和新冠病毒(SARS-CoV-2)就属于正冠状病毒亚科β属。

       通用冠状病毒**可能采用重组蛋白、DNA、mRNA等不同的技术路径，目前通用冠状病毒**的研究进展，最高阶段仍处于早期临床。

       2021年发表在《科学》杂志上的一篇论文显示，研究人员利用了一种称为镶嵌纳米颗粒的**平台，生成了4种不同的纳米颗粒**，一种**只呈现SARS-CoV-2的RBD（受体结合域），另外3种**可以呈现4或8种不同冠状病毒的RBD。

       研究人员给小鼠注射了这些**后，发现能激发广泛的中和抗体免疫反应。激发的中和抗体不但能够识别并且中和SARS-CoV-2，还能够识别在纳米**中没有呈现的冠状病毒株的RBD并且具有中和能力。

       VBI Vaccines公司就是利用该技术平台开发了一款同时呈现SARS-CoV、MERS-CoV、和SARS-CoV2病毒刺突蛋白的在研**。这款名为VBI-2901的泛冠状病毒候选**在动物实验中，不仅可以将诱导的针对新冠原始毒株、Beta变异株、德尔塔、奥密克戎毒株的中和抗体滴度提高了2-5倍，还能激发针对SARS-CoV、MERS-CoV的抗体反应，而且产生的抗体也能够识别**中不存在的引发季节性感冒的HCoV-OC43病毒株。目前该公司仍然在进一步优化这一候选**。

       国内以瑞科生物为例，尽管其**ReCOV并非针对奥密克戎设计，但根据公司披露的临床数据，由于**抗原设计同时针对RBD和NTD，其中包含多个保守表位，因此具有“广谱”的可能性，对奥密克戎在内的主要流行株具有很好的交叉免疫作用和免疫持久性。

       研究人员相信，找到一种对冠状病毒具有广泛保护作用的**将不会像对艾滋病毒或流感那样困难。      

       论持久战还看长效中和抗体

       虽然接种**可以显著降低重症和死亡风险，但仍有一些特殊群体无法接种**或者对**反应差，接种后难以产生保护作用等。目前全球约有 2% 的人口对新冠**反应不足的风险较高，包括正在接受化疗的癌症患者、透析患者、器官移植后服用药物的患者或正在服用免疫抑制药物治疗多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病的患者。对于这类人群，长效中和抗体是较好的选择。

       在新冠病毒的结构中，刺突蛋白（Spike）是与宿主细胞结合的关键结构域，介导受体结合和膜融合，对决定宿主的感染性和传播能力至关重要。冠状病毒的刺突蛋白在功能上分为S1结构域，负责受体结合，以及S2结构域，负责细胞膜融合，其中的S1亚基包含RBD。

       新冠病毒感染人体细胞包括五个步骤：吸附、释放遗传物质、复制增殖、组装和释放病毒粒子。其中吸附人体细胞是第一步，也是最关键的一步。因此，阻断新冠病毒Spike蛋白与ACE2受体结合，就能有效阻止新冠病毒感染人体细胞。靶向新冠病毒Spike蛋白的单克隆中和抗体，就是在这一思路下开发出来的。

       截至目前，FDA一共批准了5款中和抗体上市，葛兰素史克/Vir Bio的Sotrovimab，再生元的REGEN-COV、礼来／君实的Bamlanivimab/Etesevimab已经停用，目前只剩下阿斯利康的Evusheld和礼来的Bebtelovimab。在变异毒株的不断冲击下，失去战斗力的新冠中和抗体，正在悄然退场。

       阿斯利康的Evusheld是两种单克隆抗体的组合——tixagevimab和 cilgavimab。2020年6月阿斯利康从范德堡大学医学中心获得Evusheld的授权，通过优化，延长半衰期，减少Fc受体和补体C1q结合。与传统抗体相比，半衰期的延长使其作用的持久性增加了两倍多。改造后Evusheld在人体内的半衰期长达90天左右。

       现有数据表明，对于研究期间流行的新冠病毒变种，Evusheld的暴露前预防效果良好，作用持续时间为6个月。该研究仍在进行中，以期获得更多数据确定预防保护的确切持续时间。此外，感染奥密克戎BA.1、BA.1.1和BA.2的小鼠活体数据表明，Evusheld明显减少了病毒载量以及三个亚系导致的肺部炎症。新冠病毒载量与疾病严重程度、死亡率以及新冠后遗症的增加呈正相关。

       Evusheld已获得FDA和EMA批准，用于新冠肺炎暴露前预防。适用人群为：由于医疗原因而导致免疫中度至重度受损，或因接受免疫抑制药物或治疗而无法对新冠**产生足够免疫反应的人；以及由于对新冠**和/或新冠**成分有严重不良反应（如严重过敏反应）史，而不建议接种任何已批准或授权新冠**的人。

       经过优化改造的新冠中和抗体，在大幅延长半衰期的同时，也具备了强效治疗和长期预防新冠感染的能力。

       目前，许多公共卫生研究人员正在寻找并研究流感**模型以指导如何应对新冠病毒的持久威胁，这可能意味着未来预防新冠感染要像预防季节性流感一样每年注射一次**。而对于无法接种**或对**反应差的人群来说，长效中和抗体无疑是一个有力补充。

       参考：

       1.Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant；

       2.Moderna announces clinical update on bivalent COVID-19 booster platform；

       3.Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21(6):382-393. doi:10.1038/s41577-021-00542-x.