10月8日，中国国家药监局（NMPA）宣布批准华领医药的1类新药华堂宁（多格列艾汀片，Dorzagliatin）上市，适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       多格列艾汀是目前全球范围内唯一一个在III期临床研究中取得成功，并获批上市的葡萄糖激酶激活剂类（GKA）药物，是名副其实的全球首 创新药（First-in-Class，FIC）。

       目前糖尿病已成为仅次于癌症跟心脑血管疾病的重大公共卫生问题。我国糖尿病市场规模近700亿，其中又以2型糖尿病（T2DM）为主，占所有患者的90%以上。因此，理论上说，多格列艾汀市场潜力巨大。

       然而，资本市场对此并不买账。与FIC药物上市后公司股价大涨的常见剧本不同，多格列艾汀获批上市后，华领医药股价经历了“过山车”。10月10日开盘后，其股价一度涨超20%，但不久后掉头往下，截至10日收盘，其股价跌幅达24.11%；次日继续下跌，跌幅超过19%；10月12日开盘短暂翻红回涨，午后开始下跌，截至收盘，其股价跌幅为4.56%。

       那么，华领医药股价为何如此不走寻常路？多格列艾汀为何没受资本青睐？下面我们先从一种关键的葡萄糖激酶说起。

       多格列艾汀--开辟全新血糖调控概念

       多格列艾汀是一种口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向变构调节剂（GKA）。GK是葡萄糖代谢的一个关键酶，于1964年被发现。自发现以来，人们对GK作用机制的认识不断深入，发现其主要通过感知葡萄糖浓度变化来调节多个调糖靶器官（如肝 脏、胰岛、肠道、下丘脑等）的激素分泌，从而实现人体血糖的稳态平衡。

       但是，对于2型糖尿病患者来说，由于对葡萄糖敏感性丧失，这使得患者中的GK"传感器"无法正常地感受和传递葡萄糖水平，机体也就无法正确分泌控糖激素，导致血糖稳态无法维持，糖代谢紊乱。因而如果能够恢复GK的调节功能，那么就有望从根源上解决2型糖尿病患者血糖问题。

       GKA通过激活GK，产生葡萄糖浓度依赖性的调节效果，促进患者的肝 脏葡萄糖转化及胰岛素分泌，并通过激活肠道GK调控GLP-1分泌而发挥多重降糖作用。正是这些机制研究为GKA药物的产生奠定了科学基础。

       而新药研发并非那么容易，自2001年公开GKA的药理学基础以来，相关药物的开发从未停止，迄今为止公布了100多项GKA专利，大多先行者已杳无音讯。

       多格列艾汀作为一款全球首 创GKA药物，可恢复GK作为葡萄糖传感器的功能，重置2型糖尿病患者的阈值，改善血糖敏感性，改善β细胞功能并降低胰岛素抵抗，达到治疗2型糖尿病的目的。

       多格列艾汀分子结构式（来源：Wikipedia）

       这一治疗理念有望改变整个糖尿病的治疗模式，开辟全新的血糖调控概念。然而就是这么一款FIC药物，上市后却遭“见光死”，背后原因何在？

       临床试验存在"硬伤"，抢滩糖尿病市场存疑

       作为FIC药物，多格列艾汀疗效到底如何呢？国际顶级医学期刊Nature Medicine同时刊发了两项多格列艾汀的重要Ⅲ期注册临床研究结果--SEED（播种）研究和DAWN（黎明）研究。

       其中SEED研究评估了多格列艾汀单药治疗初治2型糖尿病患者的疗效。前24周为安慰剂对照研究，受试者随机接受多格列艾汀或安慰剂治疗。后28周为开放性药物治疗研究，所有患者均接受多格列艾汀治疗。

       SEED研究主要和次要疗效终点（来源：参考2）

       结果显示，第24周时，治疗组患者HbA1c相对基线（8.35%）降低了1.07%，安慰剂组下降了0.5%（基线8.37%），组间差异具有显著统计学意义。24周HbA1c达标率为42.5%，显著高于安慰剂组（P<0.001）。第52周时，患者HbA1c仍保持持续稳定，显示出良好的安全性和耐受性。

       达标率是指，根据2021美国糖尿病协会ADA发布的共识，糖尿病患者在停止降糖药物治疗至少3个月后，HbA1c维持小于6.5%。

       以上可知，虽然和安慰剂相比，多格列艾汀效果显著，但是42.5%的达标率，疗效并不算出众。

       另外，当前糖尿病药物共有九大类，其中口服药物包括二甲双胍、磺脲类促泌剂、格列奈类促泌剂、噻唑烷二酮(TZD)、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等；注射类药物包括GLP-1受体激动剂和胰岛素，它们单药降糖效果如下。而多格列艾汀单药治疗组患者HbA1c降幅为1.07%，这一疗效数据在众多糖尿病治疗药物中，可能连中等都算不上。

       根据公开资料整理

       在DAWN研究中，主要评估在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀联合二甲双胍治疗的疗效。

       DAWN研究主要和次要疗效终点（来源：参考3）

       结果显示，多格列艾汀联合二甲双胍治疗组24周HbA1c相对基线降低1.02%，显著优于安慰剂组（P<0.0001）；24周HbA1c达标率44.4%, 显著高于安慰剂组10.7%（P<0.0001）。

       根据以上两项III期临床数据，可以看出多格列艾汀无论是单用还是联合治疗，临床获益均不够突出。最为致命的一点，作为全球首 创新药，单药及联合用药都是安慰剂对照研究，这是最大的硬伤。多格列艾汀要挑战2型糖尿病存量市场，并未与一线药物二甲双胍头对头比较，致使其商业化推广缺乏说服力。

       糖尿病市场格局复杂，新入局者难以分羹

       在过去的一个世纪里，磺脲类药物、α糖苷酶抑制剂、双胍类药物、格列奈类药物、噻唑烷二酮类药物、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素等一系列创新疗法的出现，已经让糖尿病变成一种可管可控的慢性疾病。而且近年来，国家对一些用量大的降糖药进行了集采，从二甲双胍到磺脲类药物，再到常见的格列奈类降糖药，甚至才进入医保不久的SGLT-2抑制剂，均已进入集采名单。如今，胰岛素也被纳入集采名单，平均降幅达到47.67%，大大提高了患者可及性。

       因此在治疗方案众多的糖尿病赛道里，多格列艾汀仅凭并不算出色的临床疗效，分羹的难度可想而知。换句话说，除了创新属性外，其满足临床未满足需求的作用又有多少呢？

       反观华领医药研发管线，共有9个在研项目，除了多格列艾汀单药研发之外，管线中多个项目都是多格列艾汀与二甲双胍、西格列汀、恩格列净、吡格列酮、GLP-1、胰岛素等的联用试验，而且大多处于临床早期阶段。

       华领医药研发管线（来自官网）

       华领医药这种管线单一的模式，在资本市场眼里是很有风险的。因此，即便多格列艾汀作为全球FIC药物获批上市，依然挽救不了股价颓势。

       去年7月2日，CDE曾发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称"《原则》"），其中规定新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

       这一《原则》同样适用于糖尿病领域，由于药物众多，患者可选择空间大，在这一竞争激烈的市场，除非出现革命性疗法，否则没有太大增量空间。

       不管怎样，华领医药坚守创新的精 神依然非常值得鼓励！

       参考来源：

       1. Retrieved Oct 8 , 2022. From https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20221008173753169.html.

       2.Dorzagliatin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.

       3.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.

       4. Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes.