2023年1月15日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的新药Rykindo(利培酮缓释微球注射制剂)正式获FDA批准上市，用于治疗精 神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。2021年1月，该产品已在国内获批上市，中文商品名为瑞欣妥。

       Rykindo是基于绿叶制药的微球专利技术平台研发而成的，其每两周经由肌肉注射一次，微球制剂可以长效、缓释的方式递送有效成分利培酮发挥作用。Rykindo是首 个由中国药企自主研发并在美国上市的中枢神经系统（CNS）领域新药。亦是首 个根据联邦食品、药品和化妆品法案第505(b)(2)条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品，具有一定的里程碑意义。

       作为一种复杂制剂，微球制剂具有给药频率低、疗效高、毒副作用少的优势，是一个潜力巨大且快速发展的新兴细分领域。目前，国内微球制剂进展如何？

       何为"微球"？

       微球是药物在聚合物基质中分散或吸附而形成的小球状实体，颗粒尺寸一般在1μm~250μm之间，大的可达800μm以上。微球技术是材料学、高分子技术、医药工程、微电子学等前沿学科的交叉，在全产业链的研发、工艺和量产阶段均面临着挑战。微球的稳定性保证了药物的缓释效果。

       一般来说，微球经注射进入体内后，包载的药物根据微球的降解情况在体内扩散，单位时间内以一定速率缓慢释放药物，从而实现长效缓释，降低给药频率，改善患者依从性。

       微球制剂一般安全性高，其采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水，安全性较高。在靶向性方面，微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。另外，微球的给药途径为注射，能够提高生物利用度，降低给药剂量。

       微球制剂发展史

       1986年，法国益普生公司成功开发并上市第一个微球制剂曲普瑞 林微球，缓释1个月，用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等；2002年，强生公司上市了利培酮微球，用于治疗抑郁症、急性和慢性精 神分裂症及与其相关的情感症状。给药频率为两周一次。2021年，绿叶制药宣布其自主研发的注射用利培酮微球获NMPA批准上市，距离第一个微球上市晚了35年。

       由于微球制剂具有良好的缓释能力，目前主要用于肿瘤、精 神分裂、镇痛、糖尿病等需要长时间频繁给药的适应症领域。由于微球制剂具有很高的研发生产技术壁垒，如工艺复杂、灭菌成本高、全称需要采用无菌操作等，因此，一直以来微球相关药品的研发进度缓慢。目前全球获批情况如下：

       全球已获批上市微球产品，根据公开资料整理

       国内微球产品研发进展

       作为一种新型高端制剂，微球制剂可针对临床需求设计不同的释放速度和周期，提升治疗安全性和依从性，临床优势明显。因此，尽管其研发难度大，在国内仍有一众药企布局。

       目前，国内对微球制剂开发力度最大的药企是绿叶制药，其在制剂创新领域具备明显的领先优势，拥有缓释微球、透皮贴剂和脂质体等多个剂型创新研发平台。2021年1月，绿叶制药的注射用利培酮微球（瑞欣妥）获NMPA批准上市，意味着国内药企成功打破了海外在微球技术领域的长期垄断。此次Rykindo获FDA批准上市是绿叶制药"国际化战略"的重大成果。

       微球制剂市场潜力巨大，研发仍存挑战

       随着人口老龄化的到来，心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的发生率明显升高，患者需要长期频繁服药。而微球制剂具有延长药物作用时间、增强疗效、减少毒副作用等优点，能显著提高患者依从性，其市场需求将呈上升趋势。根据某研究中心发布的《2020-2025年微球制剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，2017年，全球微球市场销售额近65亿美元，2019年我国微球制剂市场规模达到50亿元，预计到2024年规模将达到120亿元，近五年的年均复合增长率为19.2%左右，市场潜力巨大。

       不过微球技术壁垒较高，研发成本高昂，除了需要解决最基本的包封率和粒径均一问题，还需要解决生产过程的无菌度保证、工艺放大等问题。总的来说，布局微球制剂，机遇与挑战并存。绿叶制药的Rykindo此次"出海"成功，无疑给国内布局该赛道的企业注入了一剂强心针。

       参考来源：

       1. BARTOLI F, CALLOVINI T, CAVALERI D, et al. Effect of long-acting injectable antipsychotics on 1-year hospitalization in bipolar disorder: a mirror-image study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2022.

       2. 魏立明, 宋三孔, 宋霞,等. 微球制备方法的新发展动态[J]. 中国药师,2011(11):1682-1685.

       3. 孙丽鹏, 刘烨, 王金宏,等. 微球制剂的研究应用进展[J]. 科学技术创新, 2019(01):64-65.