绿叶Rykindo获FDA批准上市，国内微球制剂研发正当时

热门推荐：绿叶制药 , 微球 , Rykindo ,

作者：叶枫红来源：叶枫红

2023-01-18

作为一种复杂制剂，微球制剂具有给药频率低、疗效高、毒副作用少的优势，是一个潜力巨大且快速发展的新兴细分领域。目前，国内微球制剂进展如何？

2023年1月15日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的新药Rykindo(利培酮缓释微球注射制剂)正式获FDA批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。2021年1月，该产品已在国内获批上市，中文商品名为瑞欣妥。

Rykindo是基于绿叶制药的微球专利技术平台研发而成的，其每两周经由肌肉注射一次，微球制剂可以长效、缓释的方式递送有效成分利培酮发挥作用。Rykindo是首个由中国药企自主研发并在美国上市的中枢神经系统（CNS）领域新药。亦是首个根据联邦食品、药品和化妆品法案第505(b)(2)条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品，具有一定的里程碑意义。

何为"微球"？

微球是药物在聚合物基质中分散或吸附而形成的小球状实体，颗粒尺寸一般在1μm~250μm之间，大的可达800μm以上。微球技术是材料学、高分子技术、医药工程、微电子学等前沿学科的交叉，在全产业链的研发、工艺和量产阶段均面临着挑战。微球的稳定性保证了药物的缓释效果。

一般来说，微球经注射进入体内后，包载的药物根据微球的降解情况在体内扩散，单位时间内以一定速率缓慢释放药物，从而实现长效缓释，降低给药频率，改善患者依从性。

微球制剂一般安全性高，其采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水，安全性较高。在靶向性方面，微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。另外，微球的给药途径为注射，能够提高生物利用度，降低给药剂量。

微球制剂发展史

1986年，法国益普生公司成功开发并上市第一个微球制剂曲普瑞林微球，缓释1个月，用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等；2002年，强生公司上市了利培酮微球，用于治疗抑郁症、急性和慢性精神分裂症及与其相关的情感症状。给药频率为两周一次。2021年，绿叶制药宣布其自主研发的注射用利培酮微球获NMPA批准上市，距离第一个微球上市晚了35年。

由于微球制剂具有良好的缓释能力，目前主要用于肿瘤、精神分裂、镇痛、糖尿病等需要长时间频繁给药的适应症领域。由于微球制剂具有很高的研发生产技术壁垒，如工艺复杂、灭菌成本高、全称需要采用无菌操作等，因此，一直以来微球相关药品的研发进度缓慢。目前全球获批情况如下：

药物名称	商品名	获批时间	药企	适应症
曲普瑞林	Decapeptyl	1986	益普生	前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤
布舍瑞林	Suprefact	1986	默克	前列腺癌、乳腺癌
戈舍瑞林	Zoladex	1990	阿斯利康	前列腺癌、乳腺癌
亮丙瑞林	Lurpon/Enantone	1995	武田	前列腺癌、乳腺癌
亮丙瑞林	Viadur	2000	拜耳	前列腺癌
奥曲肽	Sandotatin	1998	诺华	肢端肥大、子宫内膜异位症、神经内分泌肿瘤
阿巴瑞克	Plenaxis	2003	Praecis	前列腺癌
帕瑞肽	Signifor Lar	2014	诺华	胃泌癌
利培酮	Risperdal Consta	1997	强生	精神分裂症
利培酮	Rykindo	2021	绿叶制药	精神分裂症
米诺环素	Arestin	2001	OraPharma	牙周炎
醋酸甲羟孕酮	Depo-Provera	1992	辉瑞	避孕
艾塞那肽	Bydureon	2011	礼来	2型糖尿病
艾塞那肽	Bydureon BCise	2017	阿斯利康	2型糖尿病

全球已获批上市微球产品，根据公开资料整理

国内微球产品研发进展

作为一种新型高端制剂，微球制剂可针对临床需求设计不同的释放速度和周期，提升治疗安全性和依从性，临床优势明显。因此，尽管其研发难度大，在国内仍有一众药企布局。

产品名称	研发进展	适应症	药企
注射用艾塞那肽	I期	2型糖尿病	绿叶
注射用醋酸曲普瑞林	I期	前列腺癌
注射用醋酸戈舍瑞林	III期	乳腺癌
注射用罗替戈汀	III期	帕金森病
注射剂LY03009	I期	帕金森病
注射用石杉碱甲	I期	阿尔茨海默症
注射用阿立哌唑	I期	精神分裂症	丽珠
注射用醋酸亮丙瑞林	I期	前列腺癌、乳腺癌
注射用醋酸曲普瑞林	III期	前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤
注射用醋酸奥曲肽	I期	肢端肥大、神经内分泌瘤
注射用利培酮	临床前	精神分裂症	圣兆
注射用艾塞那肽	BE试验	2型糖尿病
注射用亮丙瑞林	临床前	前列腺癌、乳腺癌
注射用曲普瑞林	临床前	前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤

目前，国内对微球制剂开发力度最大的药企是绿叶制药，其在制剂创新领域具备明显的领先优势，拥有缓释微球、透皮贴剂和脂质体等多个剂型创新研发平台。2021年1月，绿叶制药的注射用利培酮微球（瑞欣妥）获NMPA批准上市，意味着国内药企成功打破了海外在微球技术领域的长期垄断。此次Rykindo获FDA批准上市是绿叶制药"国际化战略"的重大成果。

微球制剂市场潜力巨大，研发仍存挑战

随着人口老龄化的到来，心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的发生率明显升高，患者需要长期频繁服药。而微球制剂具有延长药物作用时间、增强疗效、减少毒副作用等优点，能显著提高患者依从性，其市场需求将呈上升趋势。根据某研究中心发布的《2020-2025年微球制剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，2017年，全球微球市场销售额近65亿美元，2019年我国微球制剂市场规模达到50亿元，预计到2024年规模将达到120亿元，近五年的年均复合增长率为19.2%左右，市场潜力巨大。

不过微球技术壁垒较高，研发成本高昂，除了需要解决最基本的包封率和粒径均一问题，还需要解决生产过程的无菌度保证、工艺放大等问题。总的来说，布局微球制剂，机遇与挑战并存。绿叶制药的Rykindo此次"出海"成功，无疑给国内布局该赛道的企业注入了一剂强心针。

参考来源：

1. BARTOLI F, CALLOVINI T, CAVALERI D, et al. Effect of long-acting injectable antipsychotics on 1-year hospitalization in bipolar disorder: a mirror-image study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2022.

2. 魏立明, 宋三孔, 宋霞,等. 微球制备方法的新发展动态[J]. 中国药师,2011(11):1682-1685.

3. 孙丽鹏, 刘烨, 王金宏,等. 微球制剂的研究应用进展[J]. 科学技术创新, 2019(01):64-65.