近日，德琪医药宣布，中国香港特别行政区政府卫生署已批准希维奥（中文通用名：塞利尼索，英文商品名：Xpovio）的新药上市申请（NDA），通过与地塞米松联用（Xd方案），治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

       希维奥是全球首 个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，已在全球41个国家和地区获批上市，包括美国、英国、欧美、加拿大、韩国、中国大陆、中国台湾、中国香港、新加坡等。通过抑制核输出蛋白XPO1，希维奥可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平。它通过使抑癌蛋白在细胞核中明显聚集，再激活发挥抗肿瘤作用。还可以使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低胞浆内致癌蛋白水平。由于希维奥作用机制独特，因此其在不同疾病领域的多种联合疗法正在进行开发。

       希维奥的作用靶点XPO1是一种广泛表达的核输出受体，在几乎所有恶性肿瘤中均存在XPO1突变或过度表达。因此靶向XPO1抑制肿瘤抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗癌疗法。靶向XPO1的药物研发进展如何？

       XPO1作用机制

       XPO1是介导多种细胞核输出的主要蛋白，在维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。XPO1通过与核孔复合物中的核孔蛋白相互作用，将含有核输出信号的货物蛋白运输出细胞核，通过转运多种抑癌转录因子和促癌基因mRNA的出核，从而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢复肿瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表达，进而治疗肿瘤。

       XPO1核输出示意图（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

       20世纪90年代，研究者发现了第一种XPO1特异性抑制剂来普霉素B，这种抗生素与XPO1的Cys528共价结合，是XPO1与核输出信号相互作用的不可逆抑制剂。由于对XPO1具有很强的特异性，来普霉素B进行了治疗难治性癌症患者的I期试验。然而，由于出现了严重的全身毒 性这些试验被中止。

       后来，这些抑制核输出的抗生素渐渐被小分子输出蛋白抑制剂取代。选择性核输出抑制剂（SINE）通过与XPO1的核输出信号结合口袋中的Cys528共价结合，诱导癌细胞死亡，同时最小化XPO1结合口袋中的相互作用位点数量，进一步提升药物的安全性。

       XPO1抑制剂研发进展

       据不完全统计，目前全球范围内约有6款在研的XPO1抑制剂，可用于治疗多种血液瘤、实体瘤。其中4款为Karyopharm therapeutics公司研发。德琪医药通过与Karyopharm签署全面战略合作协议，引进了3款XPO1抑制剂：塞利尼索、Eltanexor、Verdinexor，并取得在亚太地区开发及商业化权益。

       Eltanexor是新一代选择性XPO1抑制剂。相较于第一代XPO1抑制剂，Eltanexor具有较低的血脑屏障渗透及较广的治疗窗口，因此具有更好的耐受性，从而能实现更高频次的给药以及高浓度、长时间的药物暴露。

       Verdinexor是一款选择性XPO1抑制剂，目前正在进行针对人类疱疹病毒第四型感染、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、巨细胞病毒感染、系统性红斑狼疮（SLE）等病毒感染的临床研究。

       除德琪医药外，国内君境生物（由君实生物与微境生物共同投资）也在布局XPO1 抑制剂。2021年8月，君境生物的首 款XPO1抑制剂WJ01024首次启动临床。临床前研究结果表明，WJ01024能够特异性阻断XPO1蛋白功能，抑制包括p53在内多种抑癌蛋白出核，加强抑癌蛋白功能。WJ01024单药或者联用可抑制多种血液和实体肿瘤生长。

       2022年1月，君境生物的第二款XPO1抑制剂?WJ01075首次获批临床，用于晚期恶性肿瘤的治疗。

       尽管靶向XPO1的抗癌概念很早就被提出，但直到最近几年，XPO1抑制剂才相继进入到临床开发阶段，目前这一赛道仍属于蓝海，国内仅德琪医药和君境生物的产品进入临床研究阶段。XPO1抑制剂作为一种新型的靶向药物，在多种恶性肿瘤中均表现出了较好的抗肿瘤活性。其中第二代XPO1抑制剂的出现提供了更宽的治疗窗，且较低的中枢神经系统渗透性进一步提高了治疗的效果及安全性。相信随着研究的不断深入，XPO1抑制剂将为恶性肿瘤患者带来新的治疗选择及生存获益。

       参考：

       1.Retrieved Jul 17, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/YAGRTNXCumKcNO41pQtkMw.

       2.Cristina Gasparetto, et.al. Once weekly selinexor, carfilzomib, and dexamethasone (XKD) in carfilzomib nonrefractory multiple myeloma (MM) patients. 2021EHA S188.

       3.Asfar S. Azmi et al. The nuclear export protein XPO1 — from biology to targeted therapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).